T-Zellinstruktion zu Gewebs-spezifischer Migration

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Martin
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 18714257

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Haut- bzw. Dünndarm-spezifischen Homingrezeptorprofile auf Effektor und Memory T-Zellen werden durch gewebespezifische dendritische Zellen (DC) beim Priming naiver T-Zellen in den lokal drainierenden Lymphknoten induziert. Dieses Homingrezeptor Imprinting durch DC aus der Haut bzw. der Lamina propria des Dünndarms erfordert den Erwerb gewebespezifischer Eigenschaften der DC. In diesem Projekt konnten wir in in vitro Kokultursystemen nachweisen, dass Knochenmarksabhängige DC (BMDC) durch Interaktion mit dermalen Fibroblasten auf T-Zellen Hauthomingrezeptoren induzieren, durch Interaktion mit Dünndarmepithelzellen aber Dünndarmhomingrezeptoren. Diese Studien unterstützen unser Konzept, dass monozytäre DC Vorläufer nach Einwanderung in die Haut bzw. die Lamina propria des Dünndarms zu unter dem Einfluß von Epithel- und Stromazellen zu gewebespezifischen DC differenzieren. Dabei spielen in der Haut Zellkontakte eine wichtige Rolle. Im Dünndarm dagegen scheint die von Dünndarmepithelzellen produzierte Retinolsäure (RA), ein dominanter Induktor von 4 7 und CCR9, in DC die Retinolsäuredehydrogenasen (RALDH) zu induzieren. Folglich können die DC dann selbst RA produzieren, was nach ihrer Wanderung in die mesenterialen Lymphknonten essentiell für das Homingrezeptorimprinting beim Priming naiver T-Zellen ist. Wir haben damit erstmals eine Rolle für Epithel- und Stromazellen von Haut und Dünndarm für das DC-vermittelte Homingrezeptorimprinting zeigen können. In Kollaboration mit dem Labor von Prof. Mebius in Amsterdam konnte dann nachgewiesen werden, dass Stromazellen der Haut- bzw. Dünndarm-drainierenden Lymphknoten das DC-vermittelte Imprinting unterstützen. Die Stromazellen der mesenterialen Lymphknoten tun dies durch Expression von RALDH und Produktion von RA. Bei der Untersuchung der Melanomabwehr im Mausmodell konnten wir unsere früheren Befunde untermauern, dass die Vakzinierungsroute mit DC die Effizienz des gewebespezifischen T-Zellhoming beeinflusst. So erfolgte die beste Blockade des Anwachsens subkutan inokulierter Melanome nach intrakutaner, nicht aber nach intravenöser oder intraperitonealer Vakzinierung mit Tumorantigenbeladenen DC. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Berücksichtigung der Vakzinierungsroute mit Hinblick auf die Lokalisation des Tumors einen wichtigen Beitrag zur Optimierung klinischer DC Vakzinierungen bei Tumorerkrankungen leisten kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2006 Dendritic cell immunization to induce tissue-targeting of cytotoxic T cells for melanoma defence. 4th Amsterdam ZOO Meeting, October 4-7, 2006
  Edele, F., E. Bachtanian, and S.F. Martin
  
• 2006 Tissue targeting of cytotoxic T cells by dendritic cell immunization for melanoma defence. 33. ADF Tagung, Aachen, 23-25 March 2006. P046. Abstract in Exp. Dermatol. 15:202, 2006
  Edele, F., E. Bachtanian, and S.F. Martin
  
• 2007 Dendritic cell immunization to induce tissue-targeting of cytotoxic T cells for melanoma defence. 34. Tagung der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF), Freiburg, 8.-10. März, 2007. Abstract P 182 in Exp. Dermatol. 16:251, 2007
  Edele, F., E. Bachtanian, S.F. Martin
  
• 2007 Die periphere Gewebe-Mikroumgebung lizensiert Dendritische Zellen zum T-Zell Homingrezeptor imprinting. Abstract P54 in Allergo Journal 16:S71. 2. Gemeinsamer Deutscher Allergie-Kongress, Lübeck 26. – 29.9.2007
  Edele, F., R. Molenaar, C. Reinhold, D. Gütle, J.C. Dudda, B. Homey, R. Mebius, M. Hornef, S.F. Martin
  
• 2007 Efficiency of T cell defence against melanoma depends on the DC immunization route. Vortrag. 37th Annual Meeting of the German Society for Immunology, Heidelberg, 5.9.-8.9.2007
  Edele, F., C. Reinhold, S.F. Martin
  
• 2007 Environmental instruction of dendritic cells for T cell homing receptor imprinting. Vortrag. 37th Annual Meeting of the German Society for Immunology, Heidelberg, 5.9.-8.9.2007
  Edele, F., R. Molenaar, C. Reinhold, D. Gütle, J.C. Dudda, R. Mebius, M. Hornef, S.F. Martin
  
• 2007 Role of the injection route in dendritic cell immunization for T cell defence against melanoma. 5th EAACI-GA2LEN Davos Meeting “Basic Immunology Research in Allergy and Asthma”, February 1st-4th, 2007
  Edele, F., E. Bachtanian, S.F. Martin
  
• 2007 The dual role of inflammation in cancer. Vortrag. Abstract in Phytomedicine 14, S2:10, 2007. 4. Mistelsymposium, Nonnweiler-Otzenhausen, 8. – 10.11.2007
  S.F. Martin, F. Edele
  
• 2007. Innate and adaptive immune responses in allergic contact dermatitis and autoimmune skin diseases. Inflammation and Allergy – Drug Targets 6:236-244
  Edele, F., P.R. Esser, C. Lass, M.N. Laszczyk, E. Oswald, C.M. Strüh, A. Rensing-Ehl, S.F. Martin
  
• 2008 Homing receptor imprinting on T cells via DC licensed by environmental factors. Keystone Meeting “Leukocyte Trafficking”, Keystone, Colorado, USA, January 13-18, 2008
  Edele, F., C. Reinhold, D. Gütle, M. Hornef, S.F. Martin
  
• 2008 The role of the peripheral tissue microenvironment in T cell homing receptor imprinting. 35. Tagung der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF), Erlangen, 28.2.-1.3.2008 Abstract in Exp. Dermatol. 2008
  Edele, F., R. Molenaar, D. Gütle, R. Mebius, B. Homey, M. Hornef, S.F. Martin
  
• 2008. Cutting Edge: Instructive role of peripheral tissue cells in the imprinting of T cell homing receptor patterns. J. Immunol. 181:3745-3749
  Edele, F., R. Molenaar, D. Gütle, J.C. Dudda, T. Jakob, B. Homey, R. Mebius, M. Hornef, and S.F. Martin
  
• 2008. Die Rolle der Gewebe-Mikroumgebung bei der Kontaktallergie. Allergologie 31:56-60
  Martin S.F. and F. Edele
  
• 2008. Die Rolle der Gewebe-Mikroumgebung bei der Kontaktallergie. in: Allergie-Kongress 2007, Proceedings-Band: 2. Gemeinsamer Deutscher Allergie-Kongreß 2007, 26.- 29. September 2007, Lübeck, aus der Reihe: Fortschritte der Allergologie und Immunologie, Ed. W.-M. Becker, Dustri-Verlag Dr. K. Feistle, pp. 1-6
  Martin S.F. and F. Edele
  
• Peripheral tissue cells educate DC for the imprinting of T cell homing receptor patterns. European Immunodermatology Society (EIS) Meeting 2008. Rom, 3.-4.10.2008
  2008 Edele, F., R. Molenaar, D. Gütle, J.C. Dudda, T. Jakob, B. Homey, R. Mebius, M. Hornef, and S.F. Martin
  
• 2009. Lymph node stromal cells support dendritic cell-induced gut-homing of T cells. J. Immunol.183:6395-6402
  Molenaar, R., M.J. Greuter, A.P.J. van der Marel, R. Rozendaal, S.F. Martin, F. Edele, J. Huehn, R. Förster, T. O’Toole, W. Jansen, I.L. Eestermans, G. Kraal and R.E. Mebius
  
• Die duale Rolle der Entzündung bei Krebs. in: „Die Mistel in der Tumortherapie 2“, Hrsg. R. Scheer et al., KVC Verlag Essen, pp. 247-259, 2009
  Martin, S.F., M.N. Laszczyk, F. Edele