Modulation regulatorischer T-Zellen als Therapieansatz für unterschiedliche Phänotypen der allergischen Entzündung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aus der zunehmenden Prävalenz allergischer Erkrankungen vor allem in den Industrienationen ergibt sich ein erhöhter Bedarf an Grundlagenforschung im Bereich von Allergie und Asthma sowie der Entwicklung innovativer Therapiestrategien. Die Ergebnisse, die aus Studien dieses Antrages gewonnen wurden, belegen, dass die Manipulation von regulatorischen T-Zellen einen vielversprechenden Angriffspunkt darstellt, um allergische Immunantworten besser kontrollieren zu können. Die Studien zeigten, dass sich sowohl Th2 als auch Th1 Antworten durch nTregs regulieren lassen. Th1 induzierte allergische Atemwegsentzündungen, die sich durch eine Neutrophilie in der BAL auszeichnen, lassen sich durch die Applikation von nTregs effizient hemmen. In der Klinik stellt das neutrophile Asthma Ärzte oft vor Probleme, da dieses auf klassische Therapieverfahren, wie die Verabreichung von Kortikosteroiden, nicht anspricht. Die Erkenntnisse, die in diesem Antrag gewonnen wurden, könnten dazu beitragen, innovative Therapieansätze zu entwickeln, die es ermöglichen, die nTreg vermittelten Suppressionsmechanismen zu induzieren und verstärken und somit sowohl Th2 als auch Th1 induzierte allergische Reaktionen besser zu therapieren. Ein weiterer Diskussionspunkt aktueller Forschung ist die Frage nach der Relevanz der Ergebnisse aus reinen Tierstudien für Klinik und Patienten. Resultate, die aus präklinischen Modellen gewonnen werden, können zwar neue Therapieoptionen untersuchen und grundlegende Mechanismen klären. Ob die Erkenntnisse aus diesen Modellen allerdings auch uneingeschränkt auf den Menschen übertragbar sind, bleibt oftmals ungeklärt. In Anbetracht dieser Problematik konnte unsere Arbeitsgruppe ein translationales Tiermodell etablieren, das eine Untersuchung humaner Zellen im Rahmen der allergischen Entzündungsreaktion im lebenden Organismus ermöglicht. Nach dessen Etablierung konnte in diesem humanisierten Mausmodell gezeigt werden, dass die Gabe von gp120 der allergischen Entzündung durch Aktivierung regulatorischer T-Zellen entgegenwirken kann. Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse eröffnen innovative Ansätze zur Analyse neuer Therapiestrategien in einem Testsystem, dass die Erforschung humaner Zellinteraktionen sowie die Wirkung potentieller Arzneistoffe auf humane Zellen unter in vivo Bedingungen erlaubt. Das Modell soll auch zukünftig für die Untersuchung von potentiellen Therapieansätzen genutzt werden. Die Gründe für die dramatische Zunahme von allergischen Erkrankungen, vor allem in der industrialisierten Welt, in den letzten Jahrzehnten sind größtenteils noch ungeklärt. Einen möglichen Erklärungsansatz bietet die von Strachan postulierte Hygienehypothese. Diese besagt, dass es vor allem in der zivilisierten Welt durch eine bessere Hygiene mit Abnahme der Exposition des Individuums gegenüber Krankheitserregern zu einer Art Sterilisierung des Immunsystems gekommen ist. Der verminderte Kontakt zu Keimen und Erregern während der Jugend führt zu einem unausgewogenen Immunsystem, das die Entstehung von allergischen Erkrankungen erleichtert. Eine weitere Hypothese, die die erhöhte Prävalenz von Allergien erklärt, ist die Mikroflorahypothese. Nach dieser kommt es durch den erhöhten Einsatz von Antibiotika in der modernen Welt zu einer Veränderung unserer kommensalen Darmflora und hierdurch zu einer Dysregulation des Immunsystems. Daten unserer Kooperation mit Prof. Dr. Anne Müller (Institutes für Molekulare Krebsforschung der Universität Zürich) unterstützen diese Hypothese. Tiere, die neonatal mit dem für den Menschen einst kommensalen Bakterium Helicobacter pylori infiziert wurden, entwickelten regulatorische T Zellen, die sie im Vergleich zu unbehandelten Tieren später vor der Entwicklung einer allergischen Atemwegserkrankung schützten. Die in diesem Antrag gewonnen Ergebnisse unterstreichen eindrucksvoll die wichtige Rolle von regulatorischen T Zellen für die Modulation von Immunantworten. Die pharmakologische Manipulation der regulatorischen T Zell Antwort stellt ein vielversprechendes Ziel für die Therapie von allergischen Erkrankungen dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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AMP transfer of naturally occuring regulatory T cells more effectively suppresses effector functions of Th1 compared to Th2 cells. Am J Respir Crit Care Med 183:A2873, 2011
N. Dehzad, T. Bopp, S. Reuter, M. Klein, H. Martin, M. Stassen, H Schild, R. Buhl, E. Schmitt, and C. Taube.Similar c
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Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. J Clin Invest. 2011 Aug;121(8):3088-93
Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C, Müller A.
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Reduction of pulmonary inflammation trough HIV-1 envelope protein gp120 in a humanized mouse model of allergic asthma depends on regulatory T cells. Am J Respir Crit Care Med 183:A2772, 2011
H. Martin, S. Reuter, N. Dehzad, I. Bellinghausen, I. Haasler, S. Korn, J. Saloga, C. Becker, R. Buhl, and C. Taube
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Regulatory T cells more effectively suppress Th1-induced airway inflammation compared with Th2. J Immunol. 2011 Feb 15;186(4):2238-44
Dehzad N, Bopp T, Reuter S, Klein M, Martin H, Ulges A, Stassen M, Schild H, Buhl R, Schmitt E, Taube C
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CD4-mediated regulatory T-cell activation inhibits the development of disease in a humanized mouse model of allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2012 Feb;129(2):521-8, 528.e1-7
Martin H, Reuter S, Dehzad N, Heinz A, Bellinghausen I, Saloga J, Haasler I, Korn S, Jonuleit H, Buhl R, Becker C, Taube C
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DC-derived IL-18 drives Treg differentiation, murine Helicobacter pylori-specific immune tolerance, and asthma protection. J Clin Invest 122 (3):1082-1096, 2012
M. Oertli, M. Sundquist, I. Hitzler, D. B. Engler, I. C. Arnold, S. Reuter, J. Maxeiner, M. Hansson, C. Taube, M. Quiding- Jarbrink, and A. Muller
