Smac Mimetika zur Chemosensitivierung des Glioblastoms: Analyse der molekularen Wirkungsmechanismen und Evaluierung in präklinischen Glioblastommodellen

• Applicant: Professorin Dr. Simone Fulda
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 187599827

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Patienten mit Glioblastom haben trotz Therapieintensivierung weiterhin eine schlechte Prognose, was die Notwendigkeit neuer Therapien verdeutlicht. In dem Projekt wurden Smac Mimetika zur Antagonisierung sogenannter IAP Proteine eingesetzt, um Glioblastomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose zu sensitivieren. Das Ziel war es, Kombinationstherapien mit bivalenten Smac Mimetika zur Sensitivierung von Glioblastomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose zu entwickeln und in präklinischen Modellen des Glioblastoms in vitro und in vivo zu evaluieren. Außerdem sollten die molekularen Wirkungsmechanismen der Apoptose-Sensitivierung für Chemotherapie durch Smac Mimetika aufgeklärt werden. In dieser Studie konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass Smac Mimetika zu einer NF-κB-abhängigen Aktivierung von IFN Signalwegen und einer NF-κB-abhängigen Hochregulation von IFNβ führen. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass der Smac Mimetika/TMZ-induzierte Zelltod in Glioblastomzellen durch IFNβ vermittelt wird. Durch Behandlung mit Smac Mimetika und TMZ wurden außerdem die proapoptotischen BCL-2 Proteine PUMA und BAX hochreguliert, so dass intrinsische, Caspasen-abhängige Apoptose ausgelöst wurde. Dieses translationale Projekt hat damit wichtige Grundlagen für zukünftige klinische Studien mit Smac Mimetika in Kombination mit Chemotherapie beim Glioblastom gelegt, so dass sich neue Perspektiven in der Behandlung des Glioblastoms eröffnen könnten.

Publications

• Smac mimetic sensitizes glioblastoma cells to temozolomideinduced apoptosis in a RIP1- and NF-kB-dependent manner. Oncogene 32, 988-97, 2013
  Wagner L, Marschall V, Karl S, Cristofanon S, Zobel K, Deshayes K, Vucic D, Debatin KM, Fulda S
  
• Molecular Pathways: Targeting Death Receptors and Smac Mimetics. Clin Cancer Res. 20, 3915-20, 2014
  Fulda S
  
• Smac mimetic promotes glioblastoma cancer stem-like cell differentiation by activating NF-kappaB. Cell Death Differ. 5, 735-47, 2014
  Tchoghandjian A, Jennewein C, Eckhardt I, Momma S, Figarella-Branger D, Fulda S
  
• Promises and Challenges of Smac Mimetics as Cancer Therapeutics. Clin Cancer Res. 21, 5030-6, 2015
  Fulda S
  
• Smac mimetic-induced upregulation of interferon-gamma sensitizes glioblastoma to temozolomide-induced cell death. Cell Death Dis. 6:e1888, 2015
  Marschall V, Fulda S
  
• Reactive oxygen species contribute toward Smac mimetic/temozolomide-induced cell death in glioblastoma cells. Anticancer Drugs 27, 953-9, 2016
  Seyfrid M, Marschall V, Fulda S
  
• Cell death-based treatment of glioblastoma. Cell Death Dis. 9, 121, 2018
  Fulda S