Neue Inhibitoren der transkriptionellen Koaktivatoren MKL1 und -2 für die Tumortherapie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Markus Heinrich; Professorin Dr. Susanne Mühlich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Pharmazie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 187824363

Megakaryoblastic Leukemia 1 und 2 (MKL1 und 2) sind transkriptionelle Koaktivatoren von Serum Response Faktor (SRF), der fundamentale biologische Prozesse wie Zellproliferation, -migration, -adhäsion und –differenzierung orchestriert. Jüngere Befunde zeigen zudem, dass SRF und MKL1/2 eine wichtige Rolle bei der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) spielen. Obwohl das HCC die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache weltweit repräsentiert, sind die molekularen Mechanismen des Auftretens von HCC weitgehend unbekannt und die derzeitigen Behandlungsmethoden sehr limitiert. Die Arbeitsgruppe Mühlich konnte zeigen, dass MKL1 und -2 in hepatozellulären (HCC)- und Mamma-Karzinomzellen, die durch den Verlust des Tumorsuppressors Deleted in Liver Cancer 1 (DLC1) gekennzeichnet sind, im Kern lokalisiert sind und dort die gesteigerte Zellproliferation und –migration infolge DLC1-Deletion vermitteln können. Ein Verlust von DLC1 wurde in 50% der Leber-, Mamma- und Lungentumore und 70% der Kolonkarzinome beschrieben. Des weiteren konnten wir nachweisen, dass die Ausschaltung von MKL1 sowie MKL2 sowie des Zielgens Myoferlin das Wachstum von HCC-Zellen in vitro und in vivo durch onkogen-induzierte Seneszenz hemmt. Onkogen-induzierte Seneszenz fungiert als ein tumorsuppressiver Mechanismus und gewinnt zunehmend an Bedeutung für die pharmakologische Intervention in der Tumortherapie. Die Seneszenzinduktion durch Inhibition der nukleären Lokalisation von MKL1 nach Administration des TRPM7-Inhibitors NS8593 konnte in unseren neuesten Daten als neuer therapeutischer Ansatz im hepatozellulären Karzinom etabliert werden. TRPM7-Blockade inhibiert die MKL/SRF-Zielgenexpression, die MKL/SRF-vermittelte Tumorzellproliferation und das HCC-Xenograft-Wachstum durch onkogen-induzierte Seneszenz. NS8593 moduliert neben dem TRPM7-Kanal auch Ca2+-aktivierte K+-Kanäle (SK-Kanäle). Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist es, NS8593 durch gezielte Strukturvariationen hinsichtlich der Selektivität bezüglich der MKL1-Inhibition und der Seneszenzinduktion zu optimieren, sowie Daten zur Bindungsstelle der Inhibitoren am TRPM7-Kanal zu erhalten. Zudem sollen weitere Wirkstoffe im Sinne eines Drug Repurposing angewendet werden und eine Kombinationstherapie zur Inhibition der neuidentifizierten TRPM7-MKL1-Achse geprüft werden. CAM- und in der Folge HCC-Xenograft-Modelle der vielversprechendsten Kandidaten werden uns erlauben, die Effektivität der neuartigen Inhibitoren für eine Therapie des DLC1-defizienten hepatozellulären Karzinoms zu beurteilen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen