Deposition von Heterochromatin durch Xist RNS und (epi)genetische Stabilität des inaktiven X Chromosoms

• Antragsteller: Dr. Stefan Pinter
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 187885059

Krebs ist eine Krankheit komplexen Ursprungs die sowohl auf der Aktivierung von Onkogenen und der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen basiert. Diese Veränderungen werden neuerdings mehr und mehr nicht nur auf genetische, sondern auch auf epigenetische Instabilität zurückgeführt. Eine neue Generation von Wirkstoffen, die auf so genannte Chromatin-modifizierende Komplexe zielen, sind derzeit in klinischen Tests und bereits bestehende "Epigenetische Medikamente" wie DNS Methylierung- oder Histondeazetylierungs-Inhibitoren werden auf einen immer größer werdenden Kreis von Krebsarten angewendet. Sollten aber gesunde Zellen während der Behandlung ein krebsauslösendes epigenetisches Profil entwickeln, wäre der ursprüngliche therapeutische Nutzen ein Tumorsuppressorgen in Krebszellen zu reaktivieren schnell verloren. Daher ist die Stabilität des epigenetischen Profils in gesunden Zellen während der Behandlung von großer Bedeutung.Das inaktive X Chromosom (Xi) weiblicher Säugetiere ist ein klassisches Beispiel der Epigenetik. Es ist daher ein nützliches Modell, um zu verstehen welche molekularen Mechanismen die Stabilität von aktivem "Euchromatin" und inaktivem "Heterochromatin" bestimmen. Dieses Vorhaben beruht auf neuartigen Sequenzierungsmethoden, maßgeschneiderter Bioinformatik und Mausgenetik um auf drei grundlegende Fragen in diesem Forschungsgebiet einzugehen: 1.) Wie verbreiten sich inaktivierende Chromatinmerkmale über das gesamte zukünftige Xi? 2.) Welche Rolle spielen spezifische DNS Sequenzen während Etablierung und Erhaltung des inaktiven Profils des Xi? 3.) Wie beeinflusst der Verlust des wichtigen Xi-Etablierungsfaktors Xist die genetische und epigenetische Stabilität des Xi in der Erhaltungsphase? Die Antworten auf diese Fragen werden fundamentale Einblicke in die Organisation von Xi Heterochromatin und die Rolle von repetitive Elementen während der Xi Etablierung gewähren. Darüber hinaus könnten diese Studien auch neue X-Onkogene identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Jeannie T. Lee