Biochemische Untersuchungen zum Metabolismus von N-Glycolylneuraminsäure in menschlichen und tierischen Zellen

• Antragstellerin: Dr. Anne Katrin Bergfeld
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 187896516

Die Sialinsäuren N-Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) und N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) sind Teil der Oberflächenstrukturen von Säugerzellen. Die einzige bekannte Ausnahme bildet der Mensch, der aufgrund einer Inaktivierung des CMAH-Gens kein endogenes Neu5Gc synthetisieren kann. Der Verlust der Neu5Gc-Biosynthese im Menschen repräsentiert den ersten bekannten genetischen Unterschied zwischen Mensch und Schimpanse, der einen veränderten Phänotyp verursacht. Dennoch nehmen Menschen exogenes Neu5Gc aus der Nahrung auf, bauen dieses in Glykokonjugate ein und reichern es somit im Gewebe an. Da Menschen anti-Neu5Gc Antikörper besitzen, könnte eine Immunantwort des Körpers zu chronischer Entzündung führen. Cmah-/- Mäuse hingegen, die den gleichen Defekt der Neu5Gc-Synthese tragen, akkumulieren exogenes Neu5Gc nicht. Bis heute gibt es keine einzige Publikation, die den Metabolismus von Neu5Gc adressiert. Es gilt die Hypothese zu testen, dass Säugerzellen einen bis dato unbekannten Stoffwechselweg besitzen, um Neu5Gc umzusetzen. Interessant ist, dass dieser Stoffwechselweg in manchen oder allen Menschen defekt sein könnte, da er seit dem Verlust der Neu5Gc-Biosynthese vor ~2 Millionen Jahren keine Funktion mehr erfüllt. Sehr wahrscheinlich wäre die Degradation von Neu5Gc in einer enzymatischen Reaktion, die durch ein „Enzym X“ katalysiert wird. Um das entsprechende „Gen X“ zu identifizieren, soll eine Expressionsklonierung in einer cmah-/- CHO- sowie einer fast-haploiden humanen Zelllinie durchgeführt werden. Obgleich weniger wahrscheinlich, werden auch weitere mögliche Mechanismen zur Eliminierung von Neu5Gc näher untersucht werden, die nicht auf dem putativen „Gen X“ beruhen. Die Aufklärung der Neu5Gc-Stoffwechselwege bildet die Basis für weiterführende Untersuchungen zur Bedeutung der Neu5Gc-Anreicherung bei schweren Erkrankungen des Menschen, die mit chronischen Entzündungen in Zusammenhang stehen - beispielsweise Krebs, Arteriosklerose oder Autoimmunerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ajit Varki