Die Rolle mitotischer Asymmetrien für Wnt- und Bmp-Signaling
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die im Rahmen dieses Projektes untersuchten Signalwegasymmetrien erwiesen sich als unerwartet schwach und wenig robust ausgeprägt. Auch die externe Aktivierung des Wnt-Signalweges hatte kaum Einfluss auf die Ausprägung der asymmetrisch vererbten Proteine und Transkriptionsfaktoren, was deren Untersuchung in Zellkultur bislang erschwerte. Im Zuge der Analyse der potentiellen Rolle von späten multivesikulären Endosomen in diesem Prozess konnte jedoch eine Reihe sehr interessanter Beobachtungen gemacht werden, welche wichtige Implikationen für den Wnt-Signalweg und die Entstehung der Alzheimer-Erkrankung haben. Es konnte gezeigt werden, dass Akkumulation multivesikulärer Endosomen durch Inhibierung der normalen lysosomalen Degradation eine verstärkende Wirkung auf die Aktivität des Wnt-Signalweges hat. Diese Beobachtung gibt wichtige Aufschlüsse über die grundlegende Funktionsweise des Wnt-Signalweges und die Bedeutung des zellulären endosomalen Systems für diese Vorgängen. Zusätzlich eröffnet dies auch neue Interpretationsmöglichkeiten für die Pathogenese sogenannter „Lysosomaler Speicherkrankheiten”, eine Gruppe von Krankheiten mit funktionsgestörten Lysosomen, die bislang nicht mit dem Wnt-Signalweg in Verbindung gebracht wird. Darüber hinaus könnte die Wnt-verstärkende Wirkung des Präsenilin-Funktionsverlustes auf eine positive Rolle des Wnt-Signalweges bei der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung deuten. Durch diese Verstärkung könnte Wnt wiederum die fehlgesteuerte Stabilisierung Alzheimercharakteristischer Proteinaggregate in den Leitungsbahnen der Nervenzellen begünstigen. Da auch gezeigt werden konnte, dass Wnt-Aktivierung und Präsenilin-Funktionsverlust beide eine sich gegenseitig verstärkende, proteinstabilisierende Wirkung in nicht-neuronalen Zellen haben, könnte es sich hierbei um eine generelle, zellphysiologische Beobachtung handeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The Role of Mitotic Asymmetries for Wnt and BMP Signaling. International Wnt Meeting 2011, UCLA, U.S.A.
Vick, P., Dobrowolski, R. & De Robertis, E.M.
- Presenilin Deficiency or Lysosomal Inhibition Enhances Wnt Signaling through Relocalization of GSK3 to the Late-Endosomal Compartment. Cell Reports. 2012. 2(5): 1316-1328
Dobrowolski, R., Vick, P., Ploper, D., Gumper, I., Snitkin, H., Sabatini, D.D. & De Robertis, E.M.
- The role of the late endosomal compartment for canonical Wnt signaling. Annual COS Meeting 2012, Centre for Organismal Studies, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
Vick, P., Dobrowolski, R., Gumper, I., Sabatini, D.D., & De Robertis, E.M.
- The role of the late endosomal compartment for canonical Wnt signaling. Life Science Center Seminar 2012, Universität Hohenheim, Stuttgart, Deutschland
Vick, P.
