Identifizierung und Charakterisierung der Rolle der Zic Gene während der Augenentwicklung der Zebrafisches
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Holoprosenzephalie ist die häufigste Fehlbildung des Vorderhirns während der menschlichen Embryonalentwicklung. Holoprosenzephalie wird durch eine unvollständige Trennung der beiden Hemisphären des Vorderhirns charakterisiert. Diese Fehlbildung läßt sich auf Entwicklungsstörungen neuraler Mittellinienstrukturen während der frühen Embryonalentwicklung zurückführen. In besonders schwerwiegenden Fällen kann Holoprosenzephalie sogar zu zyklopischen Augenmissbildungen führen. Auslöser der Holoprosenzephalie sind häufig Mutationen in Entwicklungsgenen, die an der Bildung der embryonalen Mittellinie beteiligt sind. Ein im Menschen bei Holoprosenzephalie häufig mutiertes Entwicklungsgen ist Zic2. In der vorliegenden Studie wurde die Rolle der Zic Gene während der Entstehung der embryonalen Mittellinie im Modellorganismus Zebrafisch (Danio rerio) untersucht. Bei Zic Genen handelt es sich um sogenannte Zinkfinger-Faktoren, die häufig an DNS binden und an der Regulation anderer Gene beteiligt sind. Es zeigte sich, daß ein Ausschalten des Zebrafisch Ziel-Gens, welches eng mit Zic2 verwandt ist, zu einer Fehlbildung der embryonalen Mittellinie führt, da betroffene Embryonen partiell zyklopische Augen zeigten. Es konnte dabei gezeigt werden, daß der Verlust von Ziel zu verringerter Aktivität des ,nodal'-Signalwegs im frühen Nervensystem führt. Da die Rolle des nodal-Signalwegs für die Entstehung der embryonalen Mittellinie relativ gut charakterisiert ist, kann Ziel daher in das molekulare Netzwerk der Entwicklungsgene, die an der Mittellinienbildung beteiligt sind, eingeordnet werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Ziel an der Kontrolle des Retinoisäure-Signalwegs beteiligt ist, der wiederum bei einer Vielzahl von embryonalen Entwicklungsprozessen eine Rolle spielt. Die Kenntnis der regulativen Beziehungen zwischen Ziel und dem nodal- und Retinolsäure-Signalweg wird wiederum dazu beitragen, die embryonale Entwicklungsmechanik der Wirbeltiere und des Menschen auf molekularer Ebene besser zu verstehen. In dieser Studie wird zum ersten Mal eine mechanistische Erklämng auf molekularer Ebene vorgestellt, warum die Mutation von Zic Genen in Wirbeltieren einen Holoprosenzephalieähnlichen Mittelliniendefekt auslöst. Aufgrund der Konservierung molekularer Netzwerke zwischen Wirbeltieren ist dabei zu erwarten, daß die vorliegende Studie zum Verständnis der Entstehung der Holoprosenzephalie beim Menschen beiträgt.
