Role of perifibrillar proteins in collagen fibril assembly, fibril interactions and matrix remodelling
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Perifibrilläre Proteine spielen beim Aufbau, der Homöostase und dem Remodelling der extrazellulären Matrix (EZM) des Knorpels eine wesentliche Rolle. Die Analyse von Mausmodellen, die für bestimmte Komponenten der Fibrillenperipherie defizient sind, ergab, dass perifibrilläre Proteine Suprastrukturen stabilisieren, indem sie mit Collagenen und Proteoglykanen interagieren und die Bildung und den Durchmesser von Collagenfibrillen regulieren. Wir konnten neue Interaktionen zwischen Matrilinen und Thrombospondinen mit Collagenen identifizieren. Hierbei scheint vor allem Collagen IX besonders wichtig für die Verankerung zahlreicher anderer Proteine in der Matrix zu sein. Die Abwesenheit von Collagen IX führt daher dann auch zu einem Verlust anderer Proteine, die schließlich in erhöhten Mengen im Serum nachgewiesen werden können. Interessanterweise führen sowohl das Fehlen von als auch Polymorphismen in Collagen IX zu degenerativen Erkrankungen des Skelettsystem wie z.B. Osteoarthrose und Bandscheibendegeneration. Daher könnten die erhöhten Serumkonzentrationen der hier identifizierten Proteine durchaus Potential als prognostische Biomarker für solche Erkrankungen haben. Wir konnten auch zeigen, dass das perifibrilläre Protein COMP (cartilage oligomeric matrix protein) nicht nur eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Fibrillenbildung spielt, sondern auch für die normale Sekretion von Collagenen essentiell ist. COMP übt diese Funktion nicht nur im Knorpel und in den Sehnen sondern auch in der Haut aus, wo dessen Abwesenheit sogar zu einer Abschwächung einer mit Bleomycin induzierten Fibrose führt. Diese Beobachtungen bestätigen zum einen das Konzept, dass Matrixproteine nicht nur strukturelle Funktionen haben und liefern zum anderen gleichzeitig neue Angriffspunkte für antifibrotische Therapieansätze. Wir konnten auch zeigen, dass perifibrilläre Proteine die mechanischen Eigenschaften skelettaler Gewebe mitbestimmen und deren Expression und Lokalisation mechanosensitiv und vor allem abhängig von der Charakteristik der Belastung ist. Wir konnten so weitere Einblicke in die Adaptation von Knorpel und Knochen an mechanische Belastung gewinnen, die für die Optimierung von Rehabilitationsmassnahmen nach Gewebeverletzungen durchaus hilfreich sein können. Schließlich konnten wir nachweisen, dass Matrixproteine des Knorpels die Differenzierung von Knorpelzellen beeinflussen und das Anheften mesenchymaler Stammzellen fördern können. Beide Prozesse sind für die Gewebereparatur von hoher Relevanz und interessant für Anwendungen im Bereich des Tissue Engineerings.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) Abnormal bone quality in COMP and matrilin-3 double deficient mice caused by increased TIMP-3 deposition and delayed aggrecan degradation. Arthritis Rheum. 64: 2644-2654
Groma G, Xin W, Grskovic I, Niehoff A, Paulsson M, Brachvogel B, Zaucke F
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(2012) Collagen XII and XIV, new partners of cartilage oligomeric matrix protein in the skin extracellular matrix suprastructure. J. Biol. Chem. 287: 22549–22559
Agarwal P, Zwolanek D, Keene DR, Schulz JN, Blumbach K, Heinegard D, Zaucke F, Koch M, Krieg T, Paulsson M, Eckes B
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(2013) Comparative proteomic analysis of normal and collagen IX null mouse cartilage reveals altered extracellular matrix composition and novel components of the collagen IX interactome. J. Biol. Chem. 288: 13481– 13492
Brachvogel B, Zaucke F, Dave K, Norris EL, Stermann J, Dayakli M, Koch M, Gorman JJ, Bateman JF, Wilson R
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(2013) Structural, biochemical, and mechanical properties of the functional bone-cartilage unit in relation to growth. J. Anat. 222: 248-259
Hamann N, Zaucke F, Dayakli M, Brüggemann GP, Niehoff, A
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(2015) Collagen II regulates chondroycte integrin expression profile and differentiation. Connect. Tissue Res. 56: 307-314
Xin W, Heilig J, Paulsson M, Zaucke F
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(2015) Early changes in morphology, bone mineral density and matrix composition of vertebrae lead to disc degeneration in aged collagen IX -/- mice. Matrix Biol.
Kamper M, Hamann N, Prein C, Clausen-Schaumann H, Farkas Z, Aszodi A, Niehoff A, Paulsson M, Zaucke F
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(2015) Effects of cyclic tensile strain on chondrocyte metabolism: a systematic review. PLoS One, 10(3):e0119816
Bleuel J, Zaucke F, Brüggemann GP, Niehoff A
