Die Rolle von Astrozyten in apoE4 vermittelter Neurodegeneration.

• Antragstellerin: Dr. Johanna Maria Knöferle
• Fachliche Zuordnung: Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190311819

Morbus Alzheimer (AD) ist eine neurodegenerative Erkrankung mit steigender Inzidenz in der postindustriellen Welt. Sowohl genetische Ursachen als auch prädisponierende Faktoren werden aktuell als auslösende Ursachen diskutiert, wegweisend für eine multifaktorielle Krankheitsentstehung. Einer der wichtigsten Risikofaktoren sowohl des familiären als auch des sporadischen AD ist Apolipoprotein (apo) E4, eine von 3 apoE Isoformen, die 65-80% aller AD Erkrankten tragen. Wie apoE4 auf molekularbiologischer Basis als Risikofaktor wirkt ist derzeit unklar und es gibt keine Therapien die gezielt apoE4 modulieren. Weisgraber et al. des Gladstone Institutes (UCSF) beschrieben spezifische Veränderungen in der Proteinstruktur von apoE4 im Unterschied zu apoE2 und apoE3. Die Gruppe entwickelte ein Mausmodell (Arg-61), das selektiv eine der strukturellen Veränderungen (eine Interaktion zweier Aminosäuren, die nur in apoE4 vorkommt) aufweist. Diese Mauslinie wird zudem Gegenstand dess vorliegenden Forschungsvorhabens sein. Die Arg-61 Mäuse zeigten Lern- und Gedächtnisdefizite; auf molekularer Basis fand sich eine erhöhte Stressreaktion im endoplasmatischen Retikulum (u.a. verantwortlich für die Qualitätskontrolle von Proteinen) von Astrozyten. Eine Dysfunktion von Astrozyten könnte sich verheerend auf die astrozytäre Versorgung von Nervenzellen auswirken und Sinalkaskaden auslösen die Neurodegeneration begünstigen. In dem vorliegenden Forschungsvorhaben soll folglich zuerst die Auswirkung unterschiedlich hoher Arg61 apoE Level auf die Astrozytenfunktion getestet werden. Desweiteren soll untersucht werden, inwiefern Arg-61 Astrozyten die Funktion von normalen Astrozyten und Nervenzellen beeinflusst (intrinsische Wirkung) und wie dieser Effekt moduliert werden kann. Diese Erkenntnisse werden wegweisend in der Entwicklung neuer Pharmazeutika sein, die spezifisch auf den Risikofaktor apoE4 ausgerichtet sind und präventiv auf das Entstehen von AD einwirken können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Karl Weisgraber, Ph.D.