Langzeit-Effekte einer frühen systemischen Immunaktivierung auf die Funktion des ZNS

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Blank
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190888409

Das noch unreife Gehirn kann kurz nach der Geburt Entzündungen ausgesetzt sein, die durch virale oder bakterielle Infektionen hervorgerufen werden. Entzündungen des Gehirns haben oft langwierige Folgeerscheinungen und erhöhen das Risiko für das Auftreten von neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen . Zu den möglichen Krankheiten gehören Autismus-Spektrum Störungen, Schizophrenie, Multiple Sklerose und kognitive Beeinträchtigungen. Bisher sind das Gesamtbild und das mechanistische Verständnis jedoch unvollständig. Während der neonatalen Entwicklungsphase haben wir den Typ I Interferon (IFN) Signalweg durch wiederholte systemische Applikation von Polyriboinosin-Polyribocytosinsäure (poly(I:C)), das eine virale Infektion nachahmt, aktiviert. Diese Behandlung verursachte vornehmlich in den Hirnendothelien die Expression von Typ I IFN-abhängigen Genen. Bei Erreichen der Adoleszenz zeigten die Tiere reduzierte kognitive Fähigkeiten sowie vermindertes Sozialverhalten. Die Phase der Adoleszenz haben wir bewusst gewählt, da im humanen Bereich besonders in diesem Entwicklungsabschnitt vermehrt Symptome von neuroentwicklungs- und neuropsychiatrischen Störungen mit Verhaltensauffälligkeiten auftreten. Gegenwärtig ist es jedoch weitestgehend unbekannt, wie sich dauerhafte Verhaltensänderungen als Antwort auf einen frühen, systemischen Anstieg von Typ I IFN im ZNS manifestieren. Im adoleszenten Gehirn der Maus fanden wir eine anhaltende Aktivierung der Mikroglia nach neonataler Immunaktivierung. Diese Situation findet sich auch im humanen Gehirn nach neonataler Entzündung wieder. Auch hier kommt es zu einer persistierenden Aktivierung der Mikroglia. Mit Hilfe des vorliegenden Forschungsantrags werden wir in der Lage sein, ein umfassendes Bild über die zellulären Prozesse zu erhalten, die zu anhaltenden ZNS Veränderungen nach neonatalen Entzündungen in der Peripherie führen. Dieses Ziel werden wir dadurch erreichen, dass wir an unterschiedlichen Stellen des Typ I IFN Signalwegs eingreifen und diesen Ansatz in Mäusen durchführen, denen zellspezifisch der Typ I IFN Rezeptor (IFNAR) auf Neuronen, Astrozyten, myeloiden Zellen, Hirnmakrophagen und Hirnendothelzellen fehlt. Wir werden so weitere Einblicke in mögliche schädigende Signalkaskaden erhalten, die somit Ansätze für therapeutische Interventionen liefern. Weiterhin sollten sich mit den neuen Erkenntnissen Biomarker identifizieren lassen, die das eventuelle Auftreten von späteren neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen prognostizieren lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen