Acetylcholin und Anästhesie: Cholinerg erregbare Interneuronen als Stellglieder GABAerger Modulatoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zahlreiche Anästhetika erzielen eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, indem sie inhibitorische Ströme durch GABA(A) Rezeptoren (GABA(A)R) verstärken. Sie sind somit in ihrer Wirkung essenziell von der Aktivität GABA ausschüttender Neuronen abhängig. Diese wiederum werden direkt oder indirekt vom Neuromodulator Acetylcholin (ACh) moduliert, jedoch ist über die Interaktionen zwischen beiden Transmittersystemen wenig bekannt. Im Projekt wurde mittels elektrophysiologischer Methoden am Neokortex in vitro untersucht, in welcher Weise das System neokortikaler GABAerger Interneuronen durch ACh beeinflusst wird. Hierzu wurden cholinerge Rezeptoren in akuten Schnitten und organotypischen Kulturen vom Neokortex von Mäusen pharmakologisch blockiert oder erregt, gefolgt von der Applikation verschiedener subtypenspezifischer GABA(A)R -Modulatoren. Spontane und stimuliere Aktivitätsmuster wurden extra- und intrazellulär erfasst. Cholinerge Erregung desynchronisierte, ähnlich wie in vivo, kortikale Feuermuster und verstärkte GABAerge Inhibition deutlich. Insbesondere Martinotti-Zellen (MC) der tieferen kortikalen Schichten waren cholinerg erregbar. Im Einklang mit der Vorstellung, dass diese Neuronen GABA(A)R mit der alpha5-Untereinheit etablieren, hatte eine pharmakologische Eliminierung dieser Rezeptoren bei cholinerger Aktivierung, nicht jedoch bei cholinerger Blockade, einen großen Effekt auf spontane Netzwerkaktivität. Eine positive Modulation anderer GABA(A)R-Subtypen durch Zolpidem und Diazepam hatte ebenfalls Effekte, die vom cholinergen Status der Netzwerke abhingen. Die Ergebnisse deuten insgesamt darauf hin, dass Acetylcholin spezifische Interneuronenklassen erregt und – da verschiedene Interneuronenklassen Synapsen mit unterschiedlicher Zusammensetzung an GABA(A)R ausbilden – die GABAerge Hemmung im Neokortex qualitativ verändert. Die Ergebnisse untermauern auf der Ebene neuronaler Netzwerke die Hypothese, dass die Effizienz von Anästhetika, die über GABAerge Mechanismen wirken, vom cholinergen Status des Zentralnervensystems abhängen.
