Rolle epidermaler Lipoxygenasen bei kongenitalen Ichthyosen: Molekulare Mechanismen der Pathogenese und Entwicklung neuer Therapieansätze
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die autosomal-rezessiv vererbten kongenitalen Ichthyosen (ARCI) sind eine heterogene Gruppe von Genodermatosen, denen eine verminderte Permeabilitätsbarriere der Haut zugrunde liegt. Hoher Wasserverlust über die Epidermis bewirkt hier – als kompensatorische Reaktion – eine Hyperkeratose mit verstärkter, aber unzureichender Abschuppung. Die bei ARCI-Patienten identifizierten Gendefekte betreffen in den meisten Fällen die Biosynthese von ω-Hydroxy-Ceramiden (ω-OH-Cer) und somit die Bildung des „corneocyte lipid envelope“, des wohl wichtigsten strukturellen Bestandteils der epidermalen Barriere. Die von den Genen ALOX12B und ALOXE3 kodierten Enzyme 12R-Lipoxygenase (12R-LOX) und Epidermis-Typ-Lipoxygenase 3 (eLOX-3), welche einen essentiellen Schritt der ω-OH-Cer- Synthese katalysieren, sind für die Verankerung von ω-OH-Cer in der epidermalen Hornschicht unabdingbar. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurden verschiedene 12R-LOX- bzw. eLOX-3-Knockout-Modelle etabliert, um die molekularen Mechanismen der ARCI- Pathogenese weiter zu entschlüsseln und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Während Mäuse mit konstitutivem 12R-LOX- bzw. eLOX-3-Knockout aufgrund massiven transepidermalen Wasserverlustes schon kurz nach der Geburt versterben, führt in unserem konditionalen Knockout-Modell die Tamoxifen-induzierte Alox12b-Inaktivierung in der Haut zu einem ichthyosiformen Phänotyp, der dem Krankheitsbild von ARCI-Patienten gleicht. Massenspektrometrische, funktionelle und elektronenmikroskopische Untersuchungen an den Mausmodellen zeigten, dass das Fehlen oder der Verlust proteingebundener ω-OH-Cer die Ursache des epidermalen Barrieredefekts darstellt. Dies wurde auch an Hautproben von ARCI-Patienten mit ALOX12B- und ALOXE3-Mutationen bestätigt. Die Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass durch Substitution der essentiellen ω-OH-Cer der krankhafte Phänotyp verhindert oder rückgängig gemacht werden kann. Unsere Studien an 12R-LOX-defizienten Hautäquivalenten in vitro haben gezeigt, dass der Einbau topisch applizierter Ceramide ins Stratum corneum tatsächlich möglich ist. Mit dem beschriebenen konditionalen 12R-LOX-Knockout steht nun ein geeignetes ARCI-Mausmodell zur Verfügung, an dem sich erste kausale Therapiestrategien auch in vivo evaluieren lassen. Daneben zeigen unsere Daten, dass den beiden Lipoxygenasen in der Haut eine wichtige Rolle bei der Biosynthese von Lipid-Signalmolekülen zukommt und eLOX-3 zum Beispiel auch als Hepoxilinsynthase fungiert. In vergleichenden Gen-Array-Analysen konnten in der Epidermis neugeborener Mäuse mit konstitutivem 12R-LOX-Knockout sowie in adulten Mäusen nach konditionaler Alox12b-Inaktivierung jeweils charakteristische Veränderungen der Genexpressionsprofile dokumentiert und mehrere an der Ausprägung des Ichthyose-Phänotyps beteiligte Signalwege identifiziert werden. Das Projekt lieferte somit wesentliche Erkenntnisse über die Pathogenese von ARCI und neue Angriffspunkte für therapeutische Maßnahmen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019) Angeborene Ichthyosen: Warum Lipide in der obersten Hautschicht lebenswichtig sind. Kinder- u. Jugendmed. 19 (04) 263-269
Schneider, H.; Dick, A.; Schatz, M.
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(2020) Conditional Alox12b Knockout: Degradation of the Corneocyte Lipid Envelope in a Mouse Model of Autosomal Recessive Congenital Ichthyoses. The Journal of investigative dermatology 140 (1) 249-253.e6
Krieg, Peter; Dick, Angela; Latzko, Susanne; Rosenberger, Sabine; Meyer, Jason; Crumrine, Debra; Hielscher, Thomas; Elias, Peter M.; Rauh, Manfred; Schneider, Holm
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(2012) Activation of canonical Wnt signalling is required for TGF-β-mediated fibrosis. Nat. Commun. 3: e735
Akhmetshina, A., Palumbo, K., Dees, C., Bergmann, C., Venalis, P., Zerr, P., Horn, A., Kireva, T., Beyer, C., Zwerina, J., Schneider, H., Sadowski, A., Riener, M.O., MacDougald O.A., Distler, O., Schett, G., Distler J.H.W.
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(2013) Aloxe3 knockout mice reveal a function of epidermal lipoxygenase-3 as hepoxilin synthase and its pivotal role in barrier formation. J. Invest. Dermatol. 133, 172-180
Krieg, P., Rosenberger, S., de Juanes, S., Latzko, S., Hou, J., Dick, A., Kloz, U., van der Hoeven, F., Hausser, I., Esposito, I., Rauh, M., Schneider, H.
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(2014) A mouse organotypic tissue culture model for autosomal recessive congenital ichthyosis. Br. J. Dermatol. 171, 1347-1357
Rosenberger, S., Dick, A., Latzko, S., Hausser, I., Stark, H.J., Rauh, M., Schneider, H., Krieg, P.
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(2014) Prenatal therapy in developmental disorders: drug targeting via intra-amniotic injection to treat X- linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. J. Invest. Dermatol. 134, 2985-2987
Hermes, K., Schneider, P., Krieg, P., Dang, A., Huttner, K., Schneider, H.
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(2014) Surprising prenatal toxicity of epidermal lipoxygenase-3. Placenta 35, 776-779
Vierling, F., Dick, A., Wahlbuhl, M., Krieg, P., Henke, C., Rübner, M., Schneider, H.
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(2014) The role of lipoxygenases in epidermis. Biochim. Biophys. Acta 1841, 390-400
Krieg, P., Fürstenberger, G.
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(2017) Diminished protein-bound ω-hydroxylated ceramides in the skin of ichthyosis patients with 12R-lipoxygenase (LOX) or eLOX-3 deficiency. Br. J. Dermatol. 177, e119-e121
Dick, A., Tantcheva-Poór, I., Oji, V., Giehl, K.A., Fischer, J., Krieg, P., Schneider, H., Rauh, M.
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(2017) Ectodysplasin A in biological fluids and diagnosis of ectodermal dysplasia. J. Dent. Res. 96, 217-224
Podzus, J., Kowalczyk-Quintas, C., Schuepbach-Mallepell, S., Willen, L., Staehlin, G., Vigolo, M., Tardivel, A., Headon, D., Kirby, N., Mikkola, M., Schneider, H., Schneider, P.
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(2018) Prenatal correction of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. New Engl. J. Med. 378, 1604-1610
Schneider, H., Faschingbauer, F., Schuepbach-Mallepell, S., Körber, I., Wohlfart, S., Dick, A., Wahlbuhl, M., Kowalczyk-Quintas, C., Vigolo, M., Kirby, N., Tannert, C., Rompel, O., Rascher, W., Beckmann, M.W., Schneider, P.
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(2019) Mutations in recessive congenital ichthyoses illuminate the origin and functions of the corneocyte lipid envelope. J. Invest. Dermatol. 139, 760-768
Crumrine, D., Khnykin, D., Krieg, P., Man, M.Q., Celli, A., Mauro, T.M., Wakefield, J.S., Menon, G., Mauldin, E., Miner, J.H. et al.
