Histondeazetylaseinhibitoren zur Potenzierung der TRAIL-induzierten Apoptose: molekulare Mechanismen und therapeutische Implikationen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Simone Fulda
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 191759803

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In dem Projekt wurden die molekulare Mechanismen sowie die therapeutischen Implikationen von HDACI zur Potenzierung der TRAIL-induzierten Apoptose untersucht. Dabei wurden die molekularen Wirkungsmechanismen der HDACI-induzierten Apoptosesensitivierung für TRAIL identifiziert, indem gezeigt wurde, dass HDACI die Expression des Apoptose-hemmenden Proteins cFLIP über die Induktion von c-Myc supprimieren. Darüber hinaus wurden HDACI als neues therapeutisches Prinzip zur Sensitivierung für TRAIL-induzierte Apoptose in präklinischen Modellen des Glioblastoms in vitro und in vivo evaluiert. Darüber hinaus bewirkten HDACI eine Sensitivierung von Glioblastomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieses Projekts, dass HDACI einen vielversprechenden Ansatz darstellen, um Glioblastomzellen für TRAIL- bzw. Chemotherapie-induzierte Apoptose zu sensitivieren. Diese Untersuchungen schaffen eine wichtige Basis für die Entwicklung neuer, HDACI-basierter Kombinationstherapien, so dass sich zukünftig neue Perspektiven für die Behandlung des Glioblastoms eröffnen könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Tumor-Necrosis-Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL). Adv Exp Med Biol. 818, 167-80, 2014
  Smyth, Mark J.; Cretney, Erika; Takeda, Kazuyoshi; Wiltrout, Robert H.; Sedger, Lisa M.; Kayagaki, Nobuhiko; Yagita, Hideo & Okumura, Ko
  
• Chemosensitization of glioblastoma cells by the histone deacetylase inhibitor MS275. Anti-Cancer Drugs, 22, 494-9, 2011
  Bangert A, Häcker S, Cristofanon S, Debatin KM, Fulda S
  
• Histone deacetylase (HDAC) inhibitors and regulation of TRAIL-induced apoptosis. Exp Cell Res, 318, 1208-12, 2012
  Fulda, Simone
  
• Histone deacetylase inhibitors sensitize glioblastoma cells to TRAIL-induced apoptosis by c-myc-mediated downregulation of cFLIP. Oncogene 31, 4677-88, 2012
  Bangert, A.; Cristofanon, S.; Eckhardt, I.; Abhari, B. A.; Kolodziej, S.; Häcker, S.; Vellanki, S. H. K.; Lausen, J.; Debatin, K.-M. & Fulda, S.
  
• BAG3 induction is required to mitigate proteotoxicity via selective autophagy following inhibition of constitutive protein degradation pathways. Oncogene. 33, 1713-24, 2014
  Rapino, F.; Jung, M. & Fulda, S.
  
• Targeting c-FLICE-like inhibitory protein in cancer. Expert Opin Ther Targets, 17, 195-201, 2013
  Fulda S
  
• Targeting apoptosis for anticancer therapy. Semin Cancer Biol. 31C, 84- 88, 2015
  Fulda, Simone