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Identifizierung von Krankheitsgenen für monogene Erkrankungen mittels chromosomaler Rearrangements und ausgewählte funktionelle Analysen

Subject Area Human Genetics
Term from 2011 to 2016
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 192658999
 
Final Report Year 2017

Final Report Abstract

Für das Verständnis von erblichen Krankheiten ist die Identifizierung der zugrunde liegenden genetischen Veränderung von großer Bedeutung. Familiär oder de novo auftretende chromosomale Rearrangements wie reziproke Translokationen, die mit einem Mendel‘schen Krankheitsphänotyp einhergehen, tragen entscheidend zur Identifizierung neuer Krankheitsgene bei. Insgesamt wurden in diesem Projekt 23 krankheitsassoziierte chromosomale Rearrangements durch FISH charakterisiert, die Bruchpunkte eingegrenzt und in den Bruchregionen nach bekannten Krankheitsgenen bzw. Kandidatengenen für die jeweilige Erkrankung des Patienten gesucht. Für sechs Patienten konnte die krankheitsursächliche Veränderung mit großer Wahrscheinlichkeit gefunden werden. Die wichtigsten wissenschaftliche Fortschritte aus diesem Forschungsprojekt sind: (1) Die Identifikation von GRIN2A und GRIN2B als neue Krankheitsgene für Epilepsie und variable Intelligenzminderung; diese Meilensteinentdeckung wird sehr häufig zitiert und bildet damit die Basis für eine Vielzahl von internationalen Nachfolgearbeiten. (2) Die Beschreibung von Hauptgen (hier SHANK2) und Modifier-Genen (hier CHRNA7 und ggf. auch ARHGAP11B und GPRIN2) im Sinne einer oligogenen Vererbung bei Autismus-Spektrum-Störungen und/oder Intelligenzminderung. (3) Die Beschreibung eines neuen klinisch abgrenzbaren Syndroms (FOXG1-Syndrom). Hinsichtlich der Anwendungsaspekte ist in erster Linie zu nennen, dass basierend auf der Beschreibung von Mutationen in GRIN2A, welche die physiologischen Eigenschaften der NMDA-Rezeptoren beeinträchtigen, das Medikament Memantine zur Behandlung von GRIN2A-assoziierten Epilepsien getestet bzw. schon angewendet wird.

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