Identifizierung von Krankheitsgenen für monogene Erkrankungen mittels chromosomaler Rearrangements und ausgewählte funktionelle Analysen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Für das Verständnis von erblichen Krankheiten ist die Identifizierung der zugrunde liegenden genetischen Veränderung von großer Bedeutung. Familiär oder de novo auftretende chromosomale Rearrangements wie reziproke Translokationen, die mit einem Mendel‘schen Krankheitsphänotyp einhergehen, tragen entscheidend zur Identifizierung neuer Krankheitsgene bei. Insgesamt wurden in diesem Projekt 23 krankheitsassoziierte chromosomale Rearrangements durch FISH charakterisiert, die Bruchpunkte eingegrenzt und in den Bruchregionen nach bekannten Krankheitsgenen bzw. Kandidatengenen für die jeweilige Erkrankung des Patienten gesucht. Für sechs Patienten konnte die krankheitsursächliche Veränderung mit großer Wahrscheinlichkeit gefunden werden. Die wichtigsten wissenschaftliche Fortschritte aus diesem Forschungsprojekt sind: (1) Die Identifikation von GRIN2A und GRIN2B als neue Krankheitsgene für Epilepsie und variable Intelligenzminderung; diese Meilensteinentdeckung wird sehr häufig zitiert und bildet damit die Basis für eine Vielzahl von internationalen Nachfolgearbeiten. (2) Die Beschreibung von Hauptgen (hier SHANK2) und Modifier-Genen (hier CHRNA7 und ggf. auch ARHGAP11B und GPRIN2) im Sinne einer oligogenen Vererbung bei Autismus-Spektrum-Störungen und/oder Intelligenzminderung. (3) Die Beschreibung eines neuen klinisch abgrenzbaren Syndroms (FOXG1-Syndrom). Hinsichtlich der Anwendungsaspekte ist in erster Linie zu nennen, dass basierend auf der Beschreibung von Mutationen in GRIN2A, welche die physiologischen Eigenschaften der NMDA-Rezeptoren beeinträchtigen, das Medikament Memantine zur Behandlung von GRIN2A-assoziierten Epilepsien getestet bzw. schon angewendet wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2017) Functional monosomy of 6q27-qter and functional disomy of Xpter-p22.11 due to X;6 translocation with an atypical X-inactivation pattern. American journal of medical genetics. Part A 173 (5) 1334–1341
Podolska, Anna; Kobelt, Albrecht; Fuchs, Sigrid; Hackmann, Karl; Rump, Andreas; Schröck, Evelin; Kutsche, Kerstin; Di Donato, Nataliya
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38183) - (2011) The core FOXG1 syndrome phenotype consists of postnatal microcephaly, severe mental retardation, absent language, dyskinesia, and corpus callosum hypogenesis. J Med Genet 48: 396-406
Kortüm F, Das S, Flindt M, Morris-Rosendahl DJ, Stefanova I, Goldstein A, Horn D, Klopocki E, Kluger G, Martin P, Rauch A, Roumer A, Saitta S, Walsh LE, Wieczorek D, Uyanik G, Kutsche K, Dobyns WB
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/jmg.2010.087528) - (2012) "Translocations Disrupting PHF21A in the Potocki-Shaffer-Syndrome Region Are Associated with Intellectual Disability and Craniofacial Anomalies. Am J Hum Genet 91: 56-72
Kim HG, Kim HT, Leach NT, Lan F, Ullmann R, Silahtaroglu A, Kurth I, Nowka A, Seong IS, Shen Y, Talkowski ME, Ruderfer D, Lee JH, Glotzbach C, Ha K, Kjaergaard S, Levin AV, Romeike BF, Kleefstra T, Bartsch O, Elsea SH, Jabs EW, MacDonald ME, Harris DJ, Quade BJ, Ropers HH, Shaffer LG, Kutsche K, Layman LC, Tommerup N, Kalscheuer VM, Shi Y, Morton CC, Kim CH, Gusella JF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.05.005) - (2013) Dysfunction of SHANK2 and CHRNA7 in a patient with intellectual disability and language impairment supports genetic epistasis of the two loci. Clin Genet 84: 560-565
Chilian B, Abdollahpour H, Bierhals T, Haltrich I, Fekete G, Nagel I, Rosenberger G, Kutsche K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/cge.12105) - (2013) Expanding the phenotype associated with 17q12 duplication: Case report and review of the literature. Am J Med Genet 161A: 352-359
Bierhals T, Maddukuri SB, Kutsche K, Girisha KM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35730) - (2014) Branchio-otic syndrome caused by a genomic rearrangement: clinical findings and molecular cytogenetic studies in a patient with a pericentric inversion of chromosome 8. Cytogenet Genome Res 142: 1-6
Schmidt T, Bierhals T, Kortüm F, Bartels I, Liehr T, Burfeind P, Shoukier M, Frank V, Bergmann C, Kutsche K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000355436)
