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Ad3.0: Untersuchungen zur Infektionsbiologie der natürlichen Diversität von Adenoviren und deren Implikationen für Gen-basierte Medizin

Fachliche Zuordnung Virologie
Förderung Förderung von 2011 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 192749484
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Es wurden bereits >100 humane Adenovirus-Typen (HAdV) isoliert, die in 7 Spezies (A-G) unterteilt werden. HAdV erfährt zunehmende Aufmerksamkeit sowohl als Human- und Veterinärpathogen als auch als neu entstehende Therapeutika. Als Krankheitserreger verursacht HAdV eine Vielzahl von Infektionen mit einer wachsenden Zahl von Todesfällen, wobei häufig die Atemwege, der Magen-Darm-Trakt und die Augen betroffen sind. Als Therapeutikum gehört HAdV zu den derzeit vielversprechendsten Kandidaten in der Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien, mit hohem Potenzial für die Behandlung bösartiger Tumore als onkolytisches Virus, als genetischer Impfstoff gegen Infektionskrankheiten und als Gentransfervektor für Anwendungen in der genbasierten Medizin. Insbesondere während der COVID-19-Pandemie fanden adenovirale Vektoren große Beachtung als Vektorimpfstoff gegen SARS-CoV2. Daher ist es von großem Interesse, diese Viren unter Einbeziehung der gesamten natürlichen Vielfalt weiter zu untersuchen. In unseren früheren Arbeiten haben wir innovative Rekombinierungstechniken eingesetzt, um genetischen Zugang zu diesen Viren zu erhalten und sie für weitere wissenschaftliche Fragen gentechnisch zu verändern. Dieses Konzept katapultierte unser Labor in eine prestigeträchtige Situation, da unsere Ressourcen es ermöglichten, entscheidende Informationen über Faktoren zu gewinnen, die den Tropismus und die Pathogenese von HAdV beeinflussen. Das Hauptziel dieses Projekts war daher die Erweiterung dieses Wissens und die Einführung verbesserter Technologien zur Untersuchung der natürlichen Vielfalt von HAdV. In einem ersten Schritt wurden Bedingungen und optimierte Protokolle für die direkte Klonierung von HAdV aus infiziertem Material und für die Einführung genetischer Veränderungen (Insertionen, Deletionen, Mutationen) in das HAdV-Genom festgelegt. Im Rahmen dieses Projekts klonierten und modifizierten wir neue klinische Isolate und führten eine grundlegende Charakterisierung dieser HAdV-Typen durch. Dieses ermöglichte auch anderen Forschungsgruppen, diese Ressource zu nutzen. Da nur wenige Informationen über die Mehrheit der HAdV vorliegen, untersuchten wir die HAdV-Isolate im Hinblick auf die Verwendung von Rezeptoren für die zelluläre Aufnahme. Wir haben mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie einfache, doppelte und dreifache Knockout-Zelllinien entwickelt, denen die wichtigsten HAdV-Rezeptoren (CAR, CD46, Desmoglein-2 [DSG-2], Heparinsulfat-Proteo-Glycan [HSPG]) fehlen, und wir haben Zellen untersucht, die die entsprechenden HAdV-Rezeptoren überexprimieren. Auf der Grundlage unserer vorläufigen Ergebnisse gingen wir auch der Frage nach, ob CD46 und seine lösliche Version (sCD46) eine allgemeine Rolle in der Pathogenese und der Biologie der Virusinfektion spielen. Nach unseren Ergebnissen nutzen die meisten HAdV CD46 für den Zelleintritt, und wir haben erste Hinweise darauf, dass lösliches CD46 bei der Infektion eine Rolle spielt. Weitere Experimente müssen jedoch durchgeführt werden, um diese Ergebnisse zu bestätigen. In Übereinstimmung mit den Informationen, die wir aus den oben genannten spezifischen Zielen und früheren Arbeiten gewonnen haben, haben wir uns auf translationale Ansätze konzentriert, die auch primäre Zellen wie hämatopoetische Stammzellen einschlossen, was zur Identifizierung neuer interessanter Kandidaten für therapeutische Ansätze geführt hat. Wir glauben, dass unsere Forschung, die grundlegende und translationale Aspekte der Vektorentwicklung kombiniert, neue Wege für die Generierung von maßgeschneiderten Vektoren in der personalisierten Medizin eröffnet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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