Rolle der humanen "sensory neuron-specific G protein-coupled receptors" bei der Nozizeption
Final Report Abstract
„Mas-related G protein-coupled receptors-X1“(MRGPRX1) sind G Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR), die ausschließlich in „dorsal root ganglia“ (DRG) Neuronen von Primaten exprimiert werden. Zu Beginn dieser Förderung war bekannt, dass MRGPRX1 durch das Proenkephalinprodukt BAM8-22 („bovine medulla peptide 8-22“) aktiviert werden und mittels Gq Proteinen Kalziumsignale induzieren. Das genaue pharmakologische Profil, die agonisteninduzierte Regulation und die durch MRGPRX1 vermittelte Signalweiterleitung waren nicht bekannt. Eine Beteiligung von MRGPRX1 an der Schmerzwahrnehmung wurde aufgrund ihrer Expression in Nozizeptoren und Aktivierbarkeit durch Proenkephalinprodukte postuliert. Im Rahmen dieses Projektes wurden zunächst mehrere Zellmodelle zur Analyse der MRGPRX1 etabliert. Mit Hilfe dieser Modelle wurde ein ausführliches Ligandenprofil erstellt und die agonisteninduzierte Regulation untersucht. Hierbei zeigte sich, dass MRGPRX1 ausschließlich durch Peptide der BAM-Familie aktiviert werden und zur kleinen Gruppe innerhalb der GPCR Familie gehören, die nicht agonistenabhängig desensitisieren. Weiterhin konnte eine direkte Aktivierung und Sensitisierung des TRPV1 („transient potential receptor vanilloid-1“) Ionenkanals durch MRGPRX1-vermittelte Signalwege aufgedeckt werden. Da der TRPV1 als wichtiger Schmerzsensor im Menschen fungiert, konnte somit erstmalig die Aktivierung eines akut proalgetischen Signalweges durch MRGPRX1 auf zellulärer Ebene etabliert werden. In Bezug auf eine mögliche Rolle von MRGPRX1 bei der Schmerzchronifizierung konnte gezeigt werden, dass MRGPRX1 nach rekombinanter Expression in kultivierten DRG-Neuronen der Ratte die Expression des Chemokininrezeptors-2 (CCR-2) und in einer humanen Mastzelllinie (LAD-2 Zellen) die Freisetzung des Chemokininliganden-2 (CCL-2) induzieren. Da die CCL-2-vermittelte Aktivierung des CCR- 2 in DRG Neuronen als wichtiger Auslöser von neuropathischen Schmerzsyndromen gilt, könnten MRGPRX1 eine bedeutende Rolle bei der Ausbildung dieser pathologischen Zustände im Menschen besitzen. Dieser Befunde im Zusammenspiel mit der Resistenz von MRGPRX1 gegen Desensitisierung und ihrer gewebs- und speziesspezifischen Expression, etablieren den MRGPRX1 als einzigartige und vielversprechende Angriffspunkte künftigen Schmerztherapien.
Publications
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Human sensory neuron-specific Mas-related G protein-coupled receptors-X1 sensitize and directly activate transient receptor potential cation channel V1 via distinct signaling pathways. J Biol Chem. 2012 Nov 30; 287(49):40956-71
Solinski HJ, Zierler S, Gudermann T, Breit A
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Morphine activates the ELK-1/SRF pathway via ERK-1/2 in F11 cells derived from dorsal root ganglia neurons. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Jul; 342 (1):41-52
Rothe K, Solinski HJ, Boekhoff I, Gudermann T, Breit A
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Human Mas-related G protein-coupled receptors-X1 induce chemokine receptor 2 expression in rat dorsal root ganglia neurons and release of chemokine ligand 2 from the human LAD-2 mast cell line. PLoS One. 2013; 8(3): e58756
Solinski HJ, Petermann F, Rothe K, Boekhoff I, Gudermann T, Breit A
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Pharmacology and Signaling of MAS-related G Protein-coupled Receptors. Pharm. Reviews, July 2014, 66 (3) 570-597
Solinski HJ, Gudermann T, and Breit A
