Bedeutung von ATIC an der Schnittstelle zwischen Glukose-induzierten zellulären Reparatur- und Schädigungsmechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Nawroth
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193164225

Methylglyoxal (MG) ist ein bei Diabetes mellitus vermehrt entstehender reaktiver Metabolit, von dem bislang angenommen wird, dass er ausschließlich nicht-enzymatisch bei Hyperglykämie entsteht und in Anwesenheit von Glukose unter anderem neuronale Apoptose auslöst. Jetzt konnten wir zusätzlich einen neuen Mechanismus der Entstehung von Methylglyoxal nachweisen: einen enzymatischen Pathway, der bei Hyperglykämie durch Induktion der Methylglyoxalsynthase (MGS) in C. elegans, aber auch Säugetieren aktiviert wird. Bisher ist weder bekannt, ob es eine Rolle bei neuronalen Schäden und neuronalem Zelluntergang bei Diabetes spielt, noch wie dieses Enzym in Nervenzellen reguliert wird. Es ist eine Besonderheit dieses Antrages, dass wir von der funktionellen und morphologischen Untersuchung im einfach zu studierenden Modell C. elegans, die Brücke in die Maus und später Mensch schlagen können. Dieses Projekt wird einen bei Diabetes neu entdeckten Pathway der enzymatischen MG-Synthese und dessen Auswirkung auf die Pathogenese der diabetischen Neuropathie untersuchen. Dies soll einerseits in vitro durch molekularbiologische und proteinbiochemische Untersuchungen, zum anderen in vivo durch Untersuchungen in C. elegans und der Maus durchgeführt werden. Da die Rolle MG-synthetisierender Enzyme bei der Entstehung der diabetischen Neuropathie (DNP) bisher noch nicht untersucht wurde, zeigt dieses Projekt möglicherweise auch neue Zielstrukturen therapeutischer Interventionen auf. Basierend auf unseren Vorarbeiten sollen daher folgende Fragen untersucht werden: 1. Wie wird in vivo (C. elegans und Maus) und in vitro (Stimulation von Hinterhornganglienzellen) durch Methylglyoxal (MG), Glukose, freie Fettsäuren oder Advanced Glycation Endproducts (AGEs) die Expression des MG-synthetisierenden Enzyms MGS reguliert? 2. Welchen Anteil an der MG-Bildung bei Hyperglykämie hat der nicht-enzymatische (klassische) im Vergleich zum neuen enzymatischen, MGS-abhängigen Pathway, zum einen in vitro und zum anderen in vivo (C. elegans und Maus)? 3. Führt in kultivierten Hinterhornganglienzellen der Maus die MGS nur zu einem Anstieg von MG, oder auch von anderen verwandten reaktiven Metaboliten, wie Desoxyglucoson, Akrolein, oder auch dem toxischen Substrat der MGS Dihydroxyacetonphosphat (DHAP)? 4. Welche Bedeutung hat die enzymatische im Vergleich zur nicht-enzymatischen MG-Bildung bei der Apoptose neuronaler Zellen? Gibt es daneben eine physiologische, für das neuronale Überleben hilfreiche Funktion der MGS? 5. Was ist die Relevanz der MGS bei dem neuronalen Funktionsverlust und Zelluntergang in vivo in C. elegans bzw. im Maus-Modell bei normaler und hoher Glukose?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Michael Mendler