Untersuchung zur molekularen Pathogenese des Adrenogenitalen Syndroms durch P450 Oxidoreduktasemangel

• Antragsteller: Dr. Nils Krone
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 19329458

Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) stellt einen Sammelbegriff für Erkrankungen aufgrund von Enzymdefekten der adrenalen Steroidbiosynthese dar. Erst kürzlich wurden Mutationen in der P450 Oxidoreduktase (POR) als neue Entität für eine Form des AGS beschrieben. Die P450 Oxidoreduktase ist von zentraler Bedeutung für den Elektronentransfer zu an der Steroidbiosynthese beteiligten P450 Enzymen. Diese Ätiopathogenese eröffnet eine völlig neue Perspektive auf die Pathophysiologie der Steroidbiosyntheseregulation, indem nicht ein einzelnes Steroidbiosyntheseenzym betroffen ist, sondern ein Elektronendonor-Enzym, das die funktionelle Aktivität von allen an der Steroidbiosynthese beteiligten P450 Enzymen beeinflußt. Hieran soll der gestellte Antrag anknüpfen. Die Arbeitsgruppe von Frau PD Dr. Arlt an der Universität von Birmingham, UK, gehört mit zu den Erstbeschreibern des P450 Oxidoreduktasedefektes und ist auf diesem Gebiet eine der weltweit führenden Gruppen. Es gibt jedoch noch einige klinisch hochrelevante phänotypische Aspekte der Erkrankung, die der Aufklärung harren. Dazu gehören die differentielle Beeinträchtigung von Glucocorticoid- und Androgenbiosynthese als Folge der Erkrankung sowie die pathogenetischen Grundlagen der beim POR-Mangel beobachteten Knochenmalformationen und multiplen ovariellen Zysten. Zur Aufklärung dieser Fragen und einer verbesserten Genotyp-Phänotyp-Analyse soll die Interaktion von POR mit verschiedenen P450 Enzymen (CYP17, CYP21 und CYP51) untersucht werden. Dabei werden u.a. Hefe-Co-Expressions-Systeme zum Einsatz kommen sowie in silico Analysen zur Interaktion von POR mit anderen P450-Enyzmen angewendet werden. Weiterhin soll der ovarielle Phänotyp einer neu generierten gonadenspezifischen POR-Deletion im Mausmodell untersucht werden. Die erwarteten Ergebnisse werden entscheidend zum erweiterten Verständnis der molekularen Pathogenese des AGS beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Wiebke Arlt