Charakterisierung der Rolle von hepatischen Sternzellen in der Leberregeneration

• Antragstellerin: Dr. Young-Min Anna Lee
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193437902

Chronische Lebererkrankungen führen weltweit die Mortalitäts- und Morbiditätstatistiken an. Trotz der bemerkenswerten regenerativen Kapazität der Leber sind Leberfibrose- und ¿zirrhose sowie Leberversagen und ein erhöhtes Risiko für das hepatozelluläre Karzinom häufig die Folge. Hepatische Sternzellen (HSC) sind die Hauptproduzenten der der Leberfibrose zugrundeliegenden Vermehrung der extrazellulären Matrix. Da HSCs viele Leberzellmitogene sezernieren, ist eine wichtige Funktion von HSCs in der Leberregeneration naheliegend, jedoch ist die Bedeutung von HSCs hier noch völlig unklar. Überdies ist unbekannt, ob HSCs hepatozelluläre Schädigungen mildern, verstärken oder auch die Regeneration fördern können und ob HSCs zur Terminierung von Wachstumstimuli nach Wiederherstellung der Leberzellmasse nach erfolgter Leberregeneration beitragen. Mithilfe eines neuen Mausmodells, in welchem HSCs unter dem Maus-GFAP Promoter die Herpes simplex Thymidinkinase exprimieren, kann in proliferierenden HSCs der Zelltod mittels Ganciclovir-Gabe induziert werden. Die HSC Proliferation wird durch Thioacetamid, welches pro-fibrogen wirkt, erzielt. Dieser Ansatz stellt sicher, dass extra-hepatische GFAP-exprimierende Zellen (Astrozyten und enterale Gliazellen) aufgrund ihrer niedrigen Proliferationsrate nicht betroffen sein werden. Die Rolle der HSCs in der Leberregeneration wird nach ihrer Ablation im Mausmodell nach partieller Hepatektomie untersucht werden. Die Hypothese ist, dass HSCs die hepatozelluläre Proliferation nach partieller Hepatektomie wesentlich fördern. Der Erfolg der HSC-Ablation und mögliche toxische Nebenwirkungen in benachbarten Leberzellen wird mittels etablierter immunhistologischer, molekularbiologischer und biochemischer Methoden untersucht werden. Die Rolle der HSCs wird in den verschiedenen Phasen der Leberregeneration untersucht und die Funktion von HSCs im Revaskularisierungsprozess von neu gebildeten Leberläppchen charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Scott L. Friedman