Mechanism and Structural Basis of SEVI-Mediated Enhancement of HIV Infection
Zusammenfassung der Projektergebnisse
HIV-1 ist der Erreger der Immunschwächeerkrankung AIDS und wird hauptsächlich durch ungeschützten Geschlechtsverkehr übertragen. Der wichtigste Vektor für die virale Transmission ist Samenflüssigkeit. Diese enthält Amyloid-artige fibrilläre Strukturen, welche HIV Partikel binden und deren Anheftungsraten an Zielzellen erhöhen. Dies führt in Zellkultur zu einer um mehrere Größenordnungen erhöhten Infektionswahrscheinlichkeit. Im Rahmen eines gemeinsamen Antrages haben der Strukturbiologe Prof. Dr. Marcus Fändrich und der Virologe Prof. Dr. Jan Münch die Zusammensetzung, Struktur und Funktion von Amyloid-Fibrillen im Samen untersucht. Sie konnten erstmals zeigen, dass bereits frisches Ejakulat reife Fibrillen, die sowohl aus Fragmenten der Sauren Prostata Phosphatase als auch Semenogelin 1 und 2 aufgebaut sind, enthält. Diese endogenen Fibrillen sind strukturell den synthetischen Fibrillen sehr ähnlich, binden Viruspartikel und erhöhen Infektionsraten. Diese Fibrillen werden über PSA und weitere Protease im Samen abgebaut, was mit einem Verlust der Fähigkeit einhergeht, Virusinfektion zu verstärken. Wir konnten außerdem in Struktur-Funktions-Relationsstudien Fibrillen designen, die aufgrund der starken positiven Ladung und des hohen Oberflächen/Volumen Verhältnisses höchst effizient Virusinfektion verstärken und als Additiv zur Erhöhung des retroviralen Gentransfers eingesetzt werden könnten. Um die Wahrscheinlichkeit einer HIV Übertragung durch kontaminierte Samenflüssigkeit zu verringern bzw. zu verhindern, wurden sowohl Designerpeptide als auch eine molekulare Pinzette entwickelt, welche die Infektions-steigernde Aktivität der Samenamyloide über unterschiedliche Mechanismen antagonisieren. Die CLR01 Pinzette soll in einem internationalen Forscherteam zum Mikrobizid weiterentwickelt werden. Diese Arbeiten der Antragsteller wurden in international höchst renommierten wissenschaftlichen Journalen wie Nature, Nature Nanotechnology, Nature Communications, Science Translational Medicine oder eLIFE publiziert, weitere gemeinsame Studien zur physiologischen Funktion von Samenamyloiden bzw. Einsetzbarkeit von Nanofibrillen sollen in einem Folgeantrag bearbeitet werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Peptides released by physiological cleavage of semen coagulum proteins form amyloids that enhance HIV infection. Cell Host Microbe. 2011 Dec 15;10(6):541-50
Roan NR, Müller JA, Liu H, Chu S, Arnold F, Stürzel CM, Walther P, Dong M, Witkowska HE, Kirchhoff F, Münch J, Greene WC
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Structure-based design of non-natural amino-acid inhibitors of amyloid fibril formation. Nature. 2011 Jun 15;475(7354):96-100
Sievers SA, Karanicolas J, Chang HW, Zhao A, Jiang L, Zirafi O, Stevens JT, Münch J, Baker D, Eisenberg D
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Naturally occurring fragments from two distinct regions of the prostatic acid phosphatase form amyloidogenic enhancers of HIV infection. J Virol. 2012 Jan;86(2):1244-9
Arnold F, Schnell J, Zirafi O, Stürzel C, Meier C, Weil T, Ständker L, Forssmann WG, Roan NR, Greene WC, Kirchhoff F, Münch J
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Effect of semen and seminal amyloid on vaginal transmission of simian immunodeficiency virus. Retrovirology. 2013 Dec 5;10:148
Münch J, Sauermann U, Yolamanova M, Raue K, Stahl-Hennig C, Kirchhoff F
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Peptide nanofibrils boost retroviral gene transfer and provide a rapid means for concentrating viruses. Nat Nanotechnol. 2013 Feb;8(2):130-6
Yolamanova M, Meier C, Shaytan AK, Vas V, Bertoncini CW, Arnold F, Zirafi O, Usmani SM, Müller JA, Sauter D, Goffinet C, Palesch D, Walther P, Roan NR, Geiger H, Lunov O, Simmet T, Bohne J, Schrezenmeier H, Schwarz K, Ständker L, Forssmann WG, Salvatella X, Khalatur PG, Khokhlov AR, Knowles TP, Weil T, Kirchhoff F, Münch J
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Direct visualization of HIV-enhancing endogenous amyloid fibrils in human semen. Nat Commun. 2014 Apr 1;5:3508
Usmani SM, Zirafi O, Müller JA, Sandi-Monroy NL, Yadav JK, Meier C, Weil T, Roan NR, Greene WC, Walther P, Nilsson KP, Hammarström P, Wetzel R, Pilcher CD, Gagsteiger F, Fändrich M, Kirchhoff F, Münch J
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Discovery of modulators of HIV-1 infection from the human peptidome. Nat Rev Microbiol. 2014 Oct;12(10):715-22
Münch J, Ständker L, Forssmann WG, Kirchhoff F
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Liquefaction of semen generates and later degrades a conserved semenogelin peptide that enhances HIV infection. J Virol. 2014 Jul;88(13):7221-34
Roan NR, Liu H, Usmani SM, Neidleman J, Müller JA, Avila-Herrera A, Gawanbacht A, Zirafi O, Chu S, Dong M, Kumar ST, Smith JF, Pollard KS, Fändrich M, Kirchhoff F, Münch J, Witkowska HE, Greene WC
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Peptide nanofibrils as enhancers of retroviral gene transfer. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2014 Sep-Oct;6(5):438-51
Meier C, Weil T, Kirchhoff F, Münch J
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Semen enhances HIV infectivity and impairs the antiviral efficacy of microbicides. Sci Transl Med. 2014 Nov 12;6(262):262ra157
Zirafi O, Kim KA, Roan NR, Kluge SF, Müller JA, Jiang S, Mayer B, Greene WC, Kirchhoff F, Münch J
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A molecular tweezer antagonizes seminal amyloids and HIV infection. Elife. 2015 Aug 18;4
Lump E, Castellano LM, Meier C, Seeliger J, Erwin N, Sperlich B, Stürzel CM, Usmani S, Hammond RM, von Einem J, Gerold G, Kreppel F, Bravo-Rodriguez K, Pietschmann T, Holmes VM, Palesch D, Zirafi O, Weissman D, Sowislok A, Wettig B, Heid C, Kirchhoff F, Weil T, Klärner FG, Schrader T, Bitan G, Sanchez-Garcia E, Winter R, Shorter J, Münch J
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Improving preclinical models of HIV microbicide efficacy. Trends Microbiol. 2015 Aug;23(8):445-7
Roan NR, Münch J
