Funktionelle und strukturelle Charakterisierung der Fettsäuresynthase Typ I aus Mycobacterium tuberculosis

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Grininger
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 194003947

Ziele einer zweiter Förderperiode sind: (1) Auswertung der in der ersten Förderperiode gesammelten Röntgenstrukturdaten zur Strukturlösung der bakteriellen Fettsäuresynthase (FAS) Typ I bei moderater Auflösung. Ein Reihe von Datensätzen im Bereich von 5-8 Å von Mycobacterium tuberculosis FAS Typ I und homologen Protein in unterschiedlichen Kristallformen ist vorhanden. Nach anspruchsvoller Strukturlösung besteht dadurch möglicherweise Zugang zu Strukturinformation verschiedener Proteinzustände. (2) Erarbeitung einer hoch-aufgelösten Struktur der M. tuberculosis FAS Typ I durch Fortführen der Bemühungen aus der ersten Förderperiode.(3) Analyse der in der ersten Förderperiode gewonnen elektronenmikroskopischen Daten zur hohen konformationellen Variabilität (Dynamik) der M. tuberculosis FAS Typ I. Im Zentrum steht die Beantwortung der Frage nach dem physiologischen Nutzen dieser Eigenschaft spezifisch für M. tuberculosis FAS Typ I, sowie die Klärung der Rolle der Dynamik in FAS Typ I Systemen im allgemeinen.(4) Analyse der Dynamik von M. tuberculosis FAS Typ I hinsichtlich der Bedeutung in der Interaktion mit anderen Proteinen. Vor allem wird ein putatives Zusammenspiel der FAS Typ I mit Proteinen des FAS Typ II-Systems geprüft.Ziele (1) und (2) bilden den strukturellen Teil des Antrags und repräsentieren die Fortführung des Kernvorhabens aus der ersten Förderperiode. Die strukturelle Charakterisierung dieses Proteins ist von großer medizinischer Bedeutung. Darüber hinaus sind multifunktionale Komplexe strukturell noch wenig verstanden und das beantragte Projekt kann somit wertvolle Erkenntnisse liefern.Ziele (3) und (4) bilden den funktionellen Teil des Antrags und bauen auf den Erkenntnissen aus der ersten Förderperiode auf, indem sie die funktionelle Bedeutung der beobachteten Dynamik des Proteins erarbeiten. Dabei werden Aspekte betrachtet, die spezifisch für M. tuberculosis FAS Typ I sind, aber auch Relevanz für andere FAS Typ I Systeme haben. Die Arbeitsprogramme zum strukturellen und funktionellen Schwerpunkt bauen auf das gemeinsame Fundament einer sehr gut etablierten Molekularbiologie auf. Die Programme zu beiden Arbeitsbereichen interagieren außerdem stark. Als gemeinsamer Aspekt sei dabei auch noch die medizinische Relevanz beider Schwerpunkte zur Therapie von Tuberkulose erwähnt. Während Strukturdaten einen sehr unmittelbaren Beitrag zum rationalen Inhibitordesign liefern, erlaubt die Erforschung der Dynamik des Proteins möglicherweise neue Ansätze zur Inhibierung. Wie Daten der ersten Förderperiode vorschlagen, ist die Dynamik des Proteins zur Synthese von Fettsäuren wichtig. Schafft man es nun diese Dynamik aufzuheben bzw. zu begrenzen, erreicht man eine Inhibierung, die nicht wie konventionelle Ansätze auf aktive Zentren abzielt, die in der Natur oftmals konserviert sind. Mit dieser Strategie könnte eine spezifische Inhibierung gewährleistet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Andrew McCarthy