Der Notch-Signalweg in Plastizität, Entwicklung und Regeneration der Leber

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Fabian K. Geisler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 194010126

Der Notch-Signalweg ist ein in der Evolution hochkonservierter Signalweg, der bei verschiedenen Differenzierungs-, Entwicklungs- und Regenerationsprozessen eine zentrale Rolle spielt. In der Leber ist ein intakter Notch-Signalweg essentiell für eine normale Morphogenese und Entwicklung der Gallenwege. Die Rolle des Notch-Signalwegs in der Zellspezifizierung während der Entwicklung sowie in der adulten Leber ist weitgehend ungeklärt. Verschiedene Untersuchungen in vitro und in vivo sowie Expressionsanalysen verschiedener Notch-Rezeptoren und -Liganden in der menschlichen und murinen Leber deuten aber auch auf eine Rolle des Notch-Signalwegs in der Leberregeneration hin, möglicherweise durch Modulation der Zellspezifizierung und/ oder Proliferation adulter hepatischer Progenitorzellen (HPCs bzw. oval cells) aber auch durch Steuerung der Transdifferenzierung quieszenter adulter Hepatozyten zu biliären Zellen. Wir haben konditionale Knockoutmäuse generiert, in denen verschiedene Komponenten des Notch-Signalwegs (Notch1, Notch2, RBP-Jk, and Hes1) isoliert oder kombiniert mit Hilfe des Cre/lox-Systems (AlbCre- und MxCre-Mauslinie) in der Leber inaktiviert oder auch aktiviert (Notch2IC- Mauslinie) werden können. Dadurch haben wir die Möglichkeit, die Bedeutung des Notch-Signalwegs in der Modulation der zellulären Plastizität von Hepatoblasten, Hepatozyten, Cholangiozyten und adulten Progenitorzellen mittels loss- und gain of function- Ansatz in vivo und in vitro zu untersuchen. In unserem Projekt sollen anhand verschiedener primärer Zellkultursysteme (Hepatoblasten-, Hepatozyten- und oval cell-Kultur), Regenerations- (partielle Hepatektomie, CDE-diet) und Transplantationsmodelle (Hepatozyten- und Progenitorzelltransplantationen) die Rolle des Notch-Signalwegs in der Zellspezifizierung, Differenzierung und Morphogenese sowohl embryonaler als auch adulter hepatischer Progenitorzellen und deren Bedeutung in der Leberregeneration charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Mathias Heikenwälder; Professor Dr. Jens T. Siveke