Regulation und Bedeutung antimikrobieller Peptide in der intestinalen Immunabwehr und Homöostase

• Antragsteller: Dr. Jan-Michel Otte
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 19411371

• Erstellungsjahr: 2009

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Ergebnisse des geförderten Projektvorhabens zeigen, dass intestinale Epithelzellen funktionelle Toll-like Rezeptoren (TLR) exprimieren. Weiterhin kommt es im Rahmen der physiologischen Interaktion zwischen intestinalen Epithelzellen und luminalen Mikroorganismen zur Regulation einer Vielzahl von Proteinen, so auch der pro-inflammatorischen Cyclooxygenase (COX) -2. Nach Durchbrechung der epithelialen Barriere können Mikroorganismen auch Abwehrreaktionen in subepithelialen Zellpopulationen induzieren. Hier konnten wir eine aktive Rolle subepithelialer Myofibroblasten durch den Nachweis funktioneller Toll-like Rezeptoren und der Expression von antimikrobiellen Peptide belegen. Neben der Induktion der Expression antimikrobieller Peptide durch Aktivierung von Toll-like Rezeptoren gibt es jedoch weitere, teils Erreger-spezifische Induktionsmechanismen wie wir am Beispiel der Regulation des hBD-4 durch CagA- positive Helicobacter pylori in gastralen Epithelzellen nachweisen konnten. Zusätzlich zu primären antimikrobiellen Funktionen üben diese Peptide regulatorische Effekte auf intestinale Epithelzellen aus. Durch direkte oder indirekte, über Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus subepithelialen Myofibroblasten vermittelte Effekte, beeinflussen hBD-2 und das Cathelicidin LL-37 die Apoptose, Proliferation und Migration intestinaler Epithelzellen und induzieren ferner die Expression protektiver Muzine. Somit fördern antimikrobiellen Peptide die epitheliale Wundheilung und damit die Wiederherstellung der Integrität der intestinalen Barriere. Somit unterstützen die erhobenen Befunde das Konzept einer aktiven intestinalen Barrierefunktion und tragen zur weiteren Charakterisierung involvierter Rezeptoren, Mediatoren, Signaltransduktionswege und Effektormoleküle bei. Die Aufklärung dieser Mechanismen ist unerlässliche Grundlage neuer therapeutischer Ansätze in der Behandlung einer Vielzahl intestinaler aber auch systemischer Erkrankungen wie z.B. chronisch entzündlicher Darmerkrankungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Cell differentiation dependent expressed CCR6 mediates ERK- 1/2, SAPK/JNK, and Akt signaling resulting in proliferation and migration of colorectal cancer cells. J Cell Biochem. 2006; 97(4): 709-23
  Brand S, Olszak T, Beigel F, Diebold J, Otte JM, Eichhorst ST, Göke B, Dambacher J
  
• Direkte und indirekte Förderung der intestinalen Wundheilung und Barrierefunktion durch das antimikrobielle Peptid LL-37. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006; 44 (8)
  Otte JM, Zdebik AE, Steinstraesser L, Brand S, Schmidt WE, Schmitz F
  
• Direkte und indirekte Förderung der intestinalen Wundheilung und Barrierefunktion durch das antimikrobielle Peptid LL-37. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006; 44 (8)
  Otte JM, Zdebik AE, Steinstraesser L, Brand S, Schmidt WE, Schmitz F
  
• Ein multifokales seröses Cystadenocarcinom des Pankreas mit chronischer Pankreatitis – Ein seltenes Krankheitsbild. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006; 44 (8).
  Chromik AM, Sommerer F, Otte JM, Seelig MH, Schmidt WE, Tannapfel A, Uhl W
  
• IL-22 is increased in active Crohn's disease and promotes proinflammatory gene expression and intestinal epithelial cell migration. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; 290(4): G827-38
  Brand S, Beigel F, Olszak T, Zitzmann K, Eichhorst ST, Otte JM, Diepolder H, Marquardt A, Jagla W, Popp A, Leclair S, Herrmann K, Seiderer J, Ochsenkühn T, Göke B, Auernhammer CJ, Dambacher J
  
• Intestinale Barrierefunktion. Der Gastroenterologe. 2006; 1(1): 54-5
  Otte JM, Schmitz F
  
• Macrophage migration inhibitory factor (MIF)-173 G/C polymorphism influences upper gastrointestinal tract involvement in Crohn's disease. Gastroenterology. 2006; 130(4): A359-A359
  Dambacher J, Sisic Z, Staudinger T, Pfennig S, Schnitzler F, Hofbauer K, Otte JM, Seiderer J, Tillack C, Goeke B, Lohse P, Ochsenkuehn T, Brand S
  
• Stabilisierung und Regeneration der intestinalen Barrierefunktion durch humanes beta-Defensin 2. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006; 44 (8)
  Otte JM, Werner I, Chromik AM, Brand S, Schmitz F, Schmidt WE
  
• The +1059G/C polymorphism in the C-reactive protein (CRP) gene is associated with involvement of the terminal ileum and decreased serum CRP levels in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24(7): 1105-15
  Thalmaier D, Dambacher J, Seiderer J, Konrad A, Schachinger V, Pfennig S, Otte JM, Crispin A, Göke B, Ochsenkühn T, Lohse P, Brand S
  
• The +1059G/C polymorphism in the CRP gene is associated with decreased serum CRP levels and involvement of the terminal ileum in patients with Crohn's disease. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006; 44 (8)
  Thalmaier D, Dambacher J, Seiderer J, Konrad A, Schachinger V, Pfennig S, Otte JM, Crispin A, Göke B, Ochsenkühn T, Lohse P, Brand S
  
• The 1059G/C polymorphism in the CRP gene is associated with involvement of the terminal ileum in patients with Crohn's disease. Gastroenterology. 2006; 130(4): A590-A590
  Thalmaier D, Dambacher J, Konrad A, Schachinger V, Pfennig S, Schnitzler F, Staudinger T, Hofbauer K, Otte JM, Seiderer J, Tillack C, Goeke B, Ochsenkuehn T, Lohse P, Brand S
  
• The macrophage migration inhibitory factor (MIF) –173G/C promoter polymorphism influences upper gastrointestinal tract involvement and disease activity in patients with Crohn's disease. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006; 44 (8)
  Dambacher J, Staudinger T, Seiderer J, Sisic Z, Schnitzler F, Pfennig S, Hofbauer K, Konrad A, Tillack C, Otte JM, Diebold J, Göke B, Ochsenkühn T, Lohse P, Brand S
  
• The novel IL-10 related cytokine IL-26 is increased in active inflammatory bowel disease and intestinal epithelial cells express the functional IL-26 receptor complex. Annual Meeting of the American Gastroenterological Association and Digestive Disease Week. Los Angeles, USA. May 20-25, 2006.
  ambacher J, Beigel F, Golluscio R, Olszak T, Zitzmann K, Eichhorst ST, Otte JM, Seiderer J, Diepolder H, Auemhammer CJ, Ochsenkuehn T, Goeke B, Brand S
  
• The novel IL-10 related cytokine IL-26 is increased in active inflammatory bowel disease and intestinal epithelial cells express the functional IL-26 receptor complex. Gastroenterology. 2006; 130(4): A696- A696
  Dambacher J, Beigel F, Golluscio R, Olszak T, Zitzmann K, Eichhorst ST, Otte JM, Seiderer J, Diepolder H, Auemhammer CJ, Ochsenkuehn T, Goeke B, Brand S
  
• Wie erkennt die Darmschleimhaut Bakterien und wie unterscheidet sie zwischen Freund und Feind ? Bauchredner. 2006; 84: 27-31
  Otte JM
  
• „Alles ein Kopfproblem ...“ oder „Eine unkonventionelle chirurgische Lösung verhindert den pankreopriven Diabetes mellitus nach Fehlbehandlung“. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006, 44 (8)
  Chromik AM, Otte JM, Banasch M, Tannapfel A, Seelig MH, Schmidt WE, Uhl W
  
• Akute Diarrhö - Diagnostik und Therapie. Falk Symposium. Hildesheim. 20.10.2007
  Otte JM
  
• Beta-Defensin-2 fördert die intestinale Wundheilung. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2007; 45 (7)
  Otte JM, Werner-Martini I, Brand S, Chromik AM, Schmitz F, Kleine M, Schmidt WE
  
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen in der (Hausarzt) Praxis - Probleme der Therapiesteuerung. Viszerale Medizin 2007. Bochum. 10.03.2007
  Otte JM
  
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Der Gastroenterologe. 2007; 2(6): 404-405
  Otte JM, Schmidt WE, Bokemeyer B, Zeitz M
  
• Differential regulated expression of keratinocyte growth factor and its receptor in experimental and human liver fibrosis. Regul Pept. 2007; 144(1-3): 82-90
  Otte JM, Schwenger M, Brunke G, Schmitz F, Otte C, Kiehne K, Kloehn S, Mönig H, Schmidt WE, Herzig KH
  
• Gute Bakterien – Böse Bakterien und das angeborene Immunsystem des Darms. Akademie für ärztliche Fortbildung. Essen 11.2007
  Otte JM
  
• Human beta defensin 2 promotes intestinal wound Healing. Gastroenterology. 2007; 132 (4): A404-A404
  Otte JM, Werner-Martini I, Brand S, Chromik AM, Schmitz F, Kleine M, Schmidt WE
  
• Intestinale Flora und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Der Gastroenterologe. 2007; 2(6): 430-439
  Otte JM, Schmidt WE
  
• Macrophage migration inhibitory factor (MIF) -173G/C promoter polymorphism influences upper gastrointestinal tract involvement and disease activity in patients with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2007; 13(1): 71-82
  Dambacher J, Staudinger T, Seiderer J, Sisic Z, Schnitzler F, Pfennig S, Hofbauer K, Konrad A, Tillack C, Otte JM, Diebold J, Göke B, Ochsenkühn T, Lohse P, Brand S
  
• Oral administration of taurolidine ameliorates chronic DSS colitis in mice. J Invest Surg. 2007; 20(5): 273-82
  Chromik AM, Müller AM, Albrecht M, Rottmann S, Otte JM, Herdegen T, Uhl W, Mittelkötter U
  
• Orlistat reduces gallbladder emptying by inhibition of CCK release in response to a test meal. Regul Pept. 2007; 139(1-3): 136-40
  Ellrichmann M, Ritter PR, Otte JM, Schrader H, Banasch M, Brunke G, Herzig KH, Seebeck J, Schmidt WE, Schmitz F
  
• Protektive Eigenschaften des antimikrobiellen Peptids Plectasin auf die intestinale Barrierefunktion. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2007; 45 (8)
  Otte JM, Zdebik AE, Kristensen HH, Brand S, Schmitz F, Schmidt WE, Steinstraesser L
  
• Synergistic effects in apoptosis induction by taurolidine and TRAIL in HCT-15 colon carcinoma cells. J Invest Surg. 2007; 20(6): 339-48
  Chromik AM, Daigeler A, Hilgert C, Bulut D, Geisler A, Liu V, Otte JM, Uhl W, Mittelkötter U
  
• Synergistischer Effekt von Taurolidin und rhTRAIL bei der Apoptose-Induktion in HCT15 Coloncarcinom Zellen. In: Steinau HU, Schackert HK, Bauer H (Hrsg.). Verlag Springer Berlin Heidelberg. Chirurgisches Forum 2007; 36: 155-158
  Chromik AM, Daigeler A, Hilgert C, Bulut D, Geisler A, Liu V, Otte JM, Uhl W, Mittelkötter U
  
• The fungal defensin plectasin protects the intestinal epithelial barrier. Gastroenterology. 2007; (4): A366-A367
  Otte JM, Zdebik AE, Kristensen HH, Brand S, Schmitz F, Mygind PH, Schmidt WE, Steinstraesser L
  
• Vom Wurm zur Antikörpertherapie – Neues zur Behandlung der CED. Akademie für Ärztliche Fortbildung. CED: Erkrankungen des Darms, der Haut und der Psyche. Bochum. 17.10.2007
  Otte JM
  
• Abgrenzung zu und Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Gastroliga 2008. Bochum. 08.11.2008
  Otte JM
  
• Antikörpertherapie – Indikation, Chancen, Risiken. CED Symposium. Recklinghausen. April 2008
  Otte JM
  
• Divertikulose – Divertikulitis - Die gastroenterologische Sicht. Vizerale Medizin 2008. Bochum. 02.02.2008
  Otte JM
  
• Expression von antimikrobiellen Peptiden in intestinalen Myofibroblasten – eine „zweite Verteidigungslinie“? Zeitschrift für Gastroenterologie. 2008; 46 (9)
  Strauss S, Chromik AM, Brand S, Schmidt WE, Otte JM
  
• Human Beta-Defensin 2 Promotes Intestinal Wound Healing. J Cell Biochem. 2008; 104(6): 2286-97
  Otte JM, Werner I, Brand S, Chromik A, Schmitz F, Kleine M, Schmidt WE
  
• Innovations in the Therapy of Diverticulitis. Joint Meeting on the Diagnostics and Therapy of Chronic Intestinal Inflammation. Cape Town. Südafrika. 01.05.- 04.05.2008
  Otte JM
  
• New Avenues in the Therapy of Inflammatory Bowel Disease. Annual Meeting of the American Gastroenterological Association and Digestive Disease Week. San Diego, USA. May 17-22, 2008
  Otte JM
  
• Probiotika -from bench to bedside. Klinisch-Wissenschaftliches Kolloquium der Kliniken für Chirurgie und Anaesthesiologie. Bochum. 06.08.2008
  Otte JM
  
• Therapie mit Antikörpern. Klinisch-wissenschaftliches Kolloquium der Medizinischen Kliniken. Bochum. 26.02.2008
  Otte JM
  
• Defensins are differentially expressed with respect to the anatomic region in the upper gastrointestinal tract of children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 49(1): 139-42
  Vordenbäumen S, Pilic D, Otte JM, Schmidt WE, Schmitz F, Schmidt- Choudhury A
  
• Diagnose und Therapie der atypischen Zöliakie. Der Gastroenterologe. 2009; 4(3): 436-38
  Otte JM
  
• Expression of beta-defensin 4 is increased in human gastritis. Eur J Clin Invest. 2009; 39(2): 126-38
  Otte JM, Neumann HM, Brand S, Schrader H, Schmidt WE, Schmitz F
  
• Neue Therapiestrategien bei CED. Akademie für ärztliche Fortbildung. Coesfeld. April 2009
  Otte JM
  
• Probiotics regulate the expression of COX-2 in intestinal epithelial cells. Nutr Cancer. 2009; 61(1): 103-13
  Otte JM, Mahjurian-Namari R, Brand S, Werner I, Schmidt WE, Schmitz F
  
• Putative role of the cathelicidin LL-37 in intestinal epithelial barrier function. Reg Pep. 2009; 156(1-3): 104-17
  Otte JM, Zdebik AE, Steinstraesser L, Brand S, Chromik AM, Strauss S, Schmitz F, Schmidt WE
  
• Signal transduction of the innate and adaptive immune system after transient cutaneous adenoviral gene delivery. 54. Plastic Research Council 2009 (Pittsburgh)
  Schulte M, Jacobsen F, Otte JM, Hirsch T, Daigeler A, Goertz O, Steinau HU, Steinstraesser L
  
• Signal transduction of the innate and adaptive immune system after transient cutaneous adenoviral gene delivery. Abstract 69C, 357. The Plastic Surgery Research Council, 54th Annual Meeting, Pittsburgh, Pennsylvania. May 27-30, 2009
  Schulte M, Jacobsen F, Sorkin M, Otte JM, Hirsch T, Daigeler A, Goertz O, Steinau HU, Steinstraesser L
  
• Untersuchungen zur Signaltransduktion bei adenoviral induzierter Immunreaktion der Haut. Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München. 28.04.- 01.05.2009
  Schulte M, Jacobsen F, Otte JM, Hirsch T, Daigeler A, Goertz O, Steinau HU, Steinstraesser L
  
• Untersuchungen zur Signaltransduktion bei adenovirale induzierter Immunreaktion der Haut. Abstraktband der Jahrestagung der DGfW. 2009
  Schulte M, Jacobsen F, Otte JM, Hirsch T, Daigeler A, Goertz O, Steinau HU, Steinstraesser L