Regulation und Bedeutung antimikrobieller Peptide in der intestinalen Immunabwehr und Homöostase

• Applicant: Dr. Jan-Michel Otte
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2005 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 19411371

• Final Report Year: 2009

Final Report Abstract

Die Ergebnisse des geförderten Projektvorhabens zeigen, dass intestinale Epithelzellen funktionelle Toll-like Rezeptoren (TLR) exprimieren. Weiterhin kommt es im Rahmen der physiologischen Interaktion zwischen intestinalen Epithelzellen und luminalen Mikroorganismen zur Regulation einer Vielzahl von Proteinen, so auch der pro-inflammatorischen Cyclooxygenase (COX) -2. Nach Durchbrechung der epithelialen Barriere können Mikroorganismen auch Abwehrreaktionen in subepithelialen Zellpopulationen induzieren. Hier konnten wir eine aktive Rolle subepithelialer Myofibroblasten durch den Nachweis funktioneller Toll-like Rezeptoren und der Expression von antimikrobiellen Peptide belegen. Neben der Induktion der Expression antimikrobieller Peptide durch Aktivierung von Toll-like Rezeptoren gibt es jedoch weitere, teils Erreger-spezifische Induktionsmechanismen wie wir am Beispiel der Regulation des hBD-4 durch CagA- positive Helicobacter pylori in gastralen Epithelzellen nachweisen konnten. Zusätzlich zu primären antimikrobiellen Funktionen üben diese Peptide regulatorische Effekte auf intestinale Epithelzellen aus. Durch direkte oder indirekte, über Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus subepithelialen Myofibroblasten vermittelte Effekte, beeinflussen hBD-2 und das Cathelicidin LL-37 die Apoptose, Proliferation und Migration intestinaler Epithelzellen und induzieren ferner die Expression protektiver Muzine. Somit fördern antimikrobiellen Peptide die epitheliale Wundheilung und damit die Wiederherstellung der Integrität der intestinalen Barriere. Somit unterstützen die erhobenen Befunde das Konzept einer aktiven intestinalen Barrierefunktion und tragen zur weiteren Charakterisierung involvierter Rezeptoren, Mediatoren, Signaltransduktionswege und Effektormoleküle bei. Die Aufklärung dieser Mechanismen ist unerlässliche Grundlage neuer therapeutischer Ansätze in der Behandlung einer Vielzahl intestinaler aber auch systemischer Erkrankungen wie z.B. chronisch entzündlicher Darmerkrankungen.

Publications

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  Otte JM, Zdebik AE, Steinstraesser L, Brand S, Schmidt WE, Schmitz F
  
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  Schulte M, Jacobsen F, Otte JM, Hirsch T, Daigeler A, Goertz O, Steinau HU, Steinstraesser L
  
• Untersuchungen zur Signaltransduktion bei adenovirale induzierter Immunreaktion der Haut. Abstraktband der Jahrestagung der DGfW. 2009
  Schulte M, Jacobsen F, Otte JM, Hirsch T, Daigeler A, Goertz O, Steinau HU, Steinstraesser L