Pathogene und protektive Funktionen von TNF, produziert durch T-Lymphozyten, in Autoimmunerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Sergei A. Nedospasov
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 194474834

Tumornekrosefaktor (TNF, TNF-a) ist ein wirkungsvolles immunmodulatorisches und entzündungsförderndes Zytokin, das von vielen verschiedenen Typen von Immunzellen produziert wird und auf ein weites Spektrum unterschiedlicher Zell- und Gewebetypen Einfluss nimmt. Eine lokale oder systemische Überproduktion von TNF kann zur Entwicklung von Erkrankungen führen, wie die Entstehung von Polyarthritis bei transgenen TNF-überexprimierenden Mäusen zeigt. Dementsprechend kann die genetische oder pharmakologische Entfernung von TNF den Verlauf diverser Autoimmunerkrankungen in Mäusen mildern und eine Anti-TNF-Therapie wird zumindest für einige Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) erfolgreich angewendet. Während der 2014 beendeten ersten Phase dieses Projektes, konnten wir die gegensätzlichen Auswirkungen von T Zell bzw. Myeloidzell-produziertem TNF während der Krankheitsentwicklung beschreiben. Interessanterweise schützt die transmembrane Form des T Zell-TNF vor experimenteller Arthritis. Die dafür verantwortlichen immunmodulatorischen Mechanismen müssen weiterhin näher untersucht werden. Anhand unserer Ergebnisse lässt sich erkennen, dass der optimale TNF-Inhibitor ausschließlich TNF myeloider Herkunft neutralisiert, nicht aber das von T-Zellen produzierte TNF. Wir haben kürzlich einen ersten Prototyp eines neuen TNF-Inhibitors entwickelt. Basierend auf bispezifischen Antikörpern sollte dieser, zufolge unserer in vitro generierten Daten, die systemische Ausbreitung des von Makrophagen produzierten TNF verhindern, welches als Hauptquelle von pathogenem TNF in diversen Erkrankungsmodellen, wie Collagen-induzierter Arthritis (CIA) gilt. Weiterhin beabsichtigen wir, die molekularen Mechanismen der TNF-Pathogenität in Erkrankungen, wie Antikörper-vermittelter experimenteller Arthritis und Colitis zu analysieren, mit speziellem Fokus auf die Funktionen der TNF-TNFR2 Signalweg in der Immunregulation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen