Wirkung Arylamin-modifizierter Substrate auf eukaryotische DNA-Polymerasen: Molekulare Ursachen unterschiedlicher Mutagenität/Carcinogenität aromatischer Amine
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aromatische Amine gelten als ubiquitäre Xenobiotica. Sie kommen z.B. im Zigarettenrauch vor oder können durch Pyrolyse von Lebensmitteln beim Kochen entstehen. Ursächlich für die Giftigkeit dieser Stoffe ist ihre enzymatische Metabolisierung, die letztendlich zur Bildung von Addukten an Biomolekülen wie DNA führt. Eine solche Modifizierung der DNA-Stränge wird für die Induktion der chemischen Carcinogenese verantwortlich gemacht. Die verschiedenen aromatischen Amine unterscheiden sich in ihrem mutagenen/carcinogenen Potential: polycyclische Arylamine gelten als starke Carcinogene, monocyclische aromatische Amine als schwache Carcinogene. Die molekularen Ursachen für die unterschiedliche biologische Wirkung liegen jedoch noch völlig im Unklaren. Die Wirkung polycyclischer Arylamine ist in diesem Zusammenhang schon recht gut verstanden, was für ihre monocyclischen Analoga nicht gilt. Ziel des Projekts war es, Einblicke in die molekularen Ursachen der unterschiedlichen Mutagenität monocyclischer aromatischer Aminen im Vergleich zu ihren polycyclischen Analoga zu erhalten. Dazu wurde in diesem Projekt sehr eng mit der Arbeitsgruppe von Professor Chris Meier (Universität Hamburg) kooperiert und Expertisen in der Synthese von Metabolitmodifizierten Oligonucleotiden (Meier) und DNA-Polymerasen (Marx) zusammengeführt. Wir fanden, dass das durch die Modifikationen hervorgerufene Mutationsspektrum a) von der Struktur der Modifikation und b) der jeweiligen DNA-Polymerase abhängig ist. Besonders die an der Translesionssynthese beteiligten DNA-Polymerasen weisen eine ausgeprägte Neigung zum Einbau von nicht-kanonischen Bausteinen auf.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- “Synthesis of oligonucleotides bearing an arylamine modification in the C8-position of 2'-deoxyguanosine”. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2005, 24, 691-694
C. Meier; S. Gräsl; I. Detmer; A. Marx
- "Synthesis of DNA Strands site-specifically damaged by C8-Arylamine Purine Adducts and Effects on various DNA Polymerases". Chem. Eur. J. 2008, 14,11194-208
N. Böge, M. I. Jacobsen, Z. Szombati, S. Baerns, F. Di Pasquale, A. Marx, C. Meier
- “Opposed steric constraints in human DNA polymerase beta and E. coli DNA polymerase I”. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 10748-57
F. Di Pasquale, D. Fischer, D. Grohmann, T. Restle, A. Geyer, A. Marx
