Epigenetische Regulation des zentromerischen Chromatin und deren Funktion bei der Chromosomenteilung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sylvia Erhardt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 195149126

Zentromere sind essentielle Chromatinstrukturen, die die Chromosomensegregation während der Mitose und Meiose ermöglichen. Zentromerisches Chromatin ist epigenetisch definiert und unterscheidet sich von nicht-zentromerischen Regionen, in dem es eine hohe Dichte von Nucleosomen besitzt, in denen das kanonische Histone H3 durch die Histonvariante CENP-A ersetzt ist. Das Laden von CENP-A ins Chromatin ist ein hochregulierter Mechanismus, der spezielle Ladefaktoren benötigt, um CENP-A am Zentromer zu deponieren. Obwohl falsch eingebautes CENP-A ein Erkennungsmerkmal von Krebs und Geburtsdefekten ist, weißen neue Studien darauf hin, dass normale Zellen Mechanismen evolviert haben, um nicht-zentromerischer Einbau von CENP-A zu ermöglichen. Ein Hauptziel dieses Fortsetzungsantrags ist es, die Funktion, Regulierung und Unterschiede des zentromerischen und nicht-zentromerischen Ladens von CENP-A zu verstehen. Während der ersten Förderphase haben wir Chromatin-modulierende Faktoren identifiziert, die für den korrekten CENP-A-Einbau, v.a. unter genotoxischen Stresssituationen, verantwortlich sind. Wir werden unsere Forschung weiter darauf ausrichten, die genau Zusammensetztung und Regulation dieser Chromatin-modulierenden Komplexe zu verstehen. Wir werden deren Wirkungsweisen auf das Laden von zentromerischem und nicht-zentromerischem CENP-A unter physiologischen Bedingungen und Stress analysieren. Ein genaues molekulares Verständnis dieser Komplexe und deren Einfluss auf Chromatin sind Schlüsselerkenntnisse, um die Funktion von CENP-A bei DNA-Schäden und deren Reparatur zu verstehen.Wir haben in der ersten Förderphase auch einen alternativen Lademechanismus für nicht-zentromerisches CENP-A entschlüsselt. Auch hier möchten wir die genaue Zusammensetzung und Funktion des Ladekomplexes identifizieren und verstehen, wie Chromatinstrukturen generell das Laden von zentromerisches und nicht-zentromerisches CENP-A beeinflussen. Diese Erkenntnisse möchten wir dann auch in Verbindung mit den neuidentifizierten post-translationalen Modifikationen von CENP-A bringen, um ein genaues Bild der epigenetischen Regulation der Zentromeridentität zu bekommen und die Unterschiede zu nicht-zentromerischen Laden verstehen. Wir erhoffen uns, dass die hier gewonnenen Erkenntnisse dazu beitragen, zu verstehen wie Zellen auf genotoxischen Stress reagieren und kompensieren. Letztlich wird ein genaues Verständnis davon wie Zellen genotoxischen Stress abwehren, dazu führen, Misregulation in der Tumorgenese besser zu erkennen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen