Stabilisatoren und negative Modulatoren der synaptischen Übertragung und Plastizität: das Nogo-A signalweg

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte; Dr. Marta Zagrebelsky
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 195573025

Die Fähigkeit des Gehirns, Lern- und Gedächtnisprozesse zu ermöglichen, hängt von einem strikt regulierten Gleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer synaptischer Übertragung ab. Unter den Molekülen, die an der Regulierung der Balance zwischen Anregung/Hemmung neuronaler Netze im ZNS beteiligt sind, ist der Myelin-assoziierte Neuritenwachstumsinhibitor Nogo-A von besonderem Interesse. Unsere in der vorangegangenen Förderperiode durchgeführten Arbeiten belegen, dass die Nogo-A-Signalübertragung über ihre Rezeptoren S1PR2 und NgR1 die Stärke der exzitatorischen und inhibitorischen synaptischen Übertragung in einer schnellen Zeitspanne gegenseitig modulieren, indem sie die synaptische Lokalisierung von AMPA- bzw. GABAA-Rezeptoren steuern. Insbesondere führt ein Funktionsverlust von Nogo-A zu einer Verstärkung der Erregung, gepaart mit einer Schwächung der Hemmung. Diese Ergebnisse als auch unsere vorläufigen Daten legen die Möglichkeit nahe, dass Nogo-A die neuronale Erregbarkeit reguliert. Dies ist im Zusammenhang mit den zellulären und molekularen Mechanismen bedeutsam, die die Codierung neuer Gedächtnisinhalte regulieren und insbesondere der Wahrscheinlichkeit, dass Neurone nur einer bestimmten Gedächtnisspur zugeordnet werden. Während viele Hauptneuronen (principal neurons) in einer bestimmten Gehirnregion während der Gedächtniskodierung aktiviert werden, wird nur ein kleiner Teil von ihnen in einem Wettbewerbsprozess basierend auf dem Grad der neuronalen Erregbarkeit in ein spezifisches Engramm rekrutiert. Interessanterweise haben wir und andere in diesem Kontext gezeigt, dass Nogo-A-Signale die aktivitätsabhängige synaptische Plastizität sowie Lern- und Gedächtnisprozesse modulieren und kontrollieren können.In diesem Projekt planen wir die zellulären und molekularen Mechanismen und die verhaltensbezogenen Konsequenzen der Modulation der E/I-Balance durch Nogo-A-Signalwege zu untersuchen. Wir werden elektrophysiologische, bildgebende und verhaltensbiologische Methoden kombinieren, um zu erforschen, ob der Nogo-A-Signalweg über seine Rezeptoren Gedächtnisprozesse (d.h. räumliches Gedächtnis und kontextabhängige Furchtkonditionierung) reguliert, indem Nogo-A die neuronale Allokation während der Enkodierung im Hippocampus und in der Amygdala kontrolliert. Darüber hinaus wollen wir die pathologische Relevanz von Nogo-A bei der Modulation der neuronalen Erregbarkeit und der Gedächtnisallokation anhand verschiedener Verhaltensparadigmen in einem Modell der posttraumatischen Belastungsstörung untersuchen.Diese Experimente werden Einblicke in die Kernmechanismen liefern, die die synaptische Übertragung und die neuronale Erregbarkeit regulieren, sowie die Konsequenzen für das Verhalten durch eine veränderte Nogo-A-Signalübertragung unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen offenlegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen