Entwicklung von Konzepten zur effizienten Ausnutzung synergistischer Effekte in der kooperativen Bis-Pd(II)-Katalyse
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In früheren Studien mit Ferrocen-basierten Bispalladacyclus-Katalysatoren fanden wir eine enorme Beschleunigung von C-C-Bindungsbildungen in einer 1,4-Addition durch bimetallische Kooperation. Andererseits fanden wir, dass die Bimetallkatalyse noch nicht maximal von dieser Reaktivität profitiert, da die Produktinhibierung durch bimetallisch-verbrückende Koordination eine wesentliche Rolle spielt. Dadurch geht der große Reaktivitätsvorteil der Bimetallkatalyse teilweise verloren und monometallische Konkurrenzpfade treten verstärkt in den Vordergrund, was auch zu Selektivitätseinbußen führt. Im vorgestellten, durchaus ambitiösen DFG-Projekt wurden verwandte planar-chirale bimetallische Katalysatoren untersucht, bei denen die Produktabspaltung durch Nutzung hemilabiler Donoren deutlich beschleunigt werden sollte. Dazu wurden 2 Konzepte untersucht: Integration der hemilabilen Donorfunktion (a) in einem einfach zu installierenden Carboxylat-Liganden oder (b) im Imidazolinliganden des Bispalladacyclus. Um eine genügend schnelle Produktabspaltung zu gewährleisten ohne den Katalysator dauerhaft durch den zusätzlichen Donor zu blockieren, wurde nach einem hemilabilen Liganden mit geeigneter Dissoziationskonstante gesucht. Bei Konzept (a) wurden mehrere funktionalisierte perfluorierte Carboxylate synthetisiert, bei denen eine bidentate Koordination in verschiedenen Ringgrößen resultieren sollte (meist 5-9-Ringe). Während die meisten dieser Liganden in einer verlangsamten Reaktion resultierten, wurden mit einigen auch höhere Aktivitäten erzielt. Die Zunahmen sind aber nicht so stark ausgeprägt wie erhofft. Konzept (a) liefert den prinzipiellen Vorteil, das am Palladacyclus selbst keine Modifikation vorzunehmen war. Bei Konzept (b) mussten dagegen neue Palladacyclen jeweils auch neu aufgebaut werden, was deutlich aufwändiger ist. In der Modellreaktion wurden PEG-ylierte Katalysatoren untersucht, die keine Aktivitätssteigerung erbrachten, aber für die Umsetzung anderer Katalysekonzepte interessant erscheinen. Sie weisen z.B. eine relativ hohe Wasserlöslichkeit auf und könnten bestimmte asymmetrische Katalysen in wässrigem Medium erlauben. Andererseits könnten Sie als kooperative Lewis-Säure-/Base-Katalysatoren eingesetzt werden, beispielsweise in einer bis-Pd-katalysierten Allylierung von Aldehyden, die wir im Rahmen diese Projektes ebenfalls untersucht haben. Vor allem sind die PEG-Ketten aber prädestiniert, um harte Lewis-Säuren wie Li+ oder Na+ für synergistische Zwecke zu koordinieren. Aus der Untersuchung des Konzepts zur Nutzung hemilabiler Donoren in den Carboxylatliganden entwickelte sich auch die Idee der Integration von H-Brückendonoren, um intramolekular mit dem Pd-Zentrum zu kooperieren. Auch hier profitieren wir von dem Umstand, dass das Palladacyclusgerüst gleich bleiben kann und nur das Carboxylat im Falle einer Modifikation neu herzustellen ist. Die bislang interessantesten Ergebnisse wurden mit Valin- und vor allem β-Alaninsystemen erhalten, die über eine Harnstofffunktion verfügen. Diese Untersuchung ist ebenfalls noch nicht abgeschlossen. Vielversprechende ee-Werte (über 70%) konnten realisiert werden, jedoch kämpfen wir noch mit Problemen der Reproduzierbarkeit, deren Ursachen noch unbekannt sind. Bei einer Aufklärung sollen auch mechanistische Studien helfen. Neben diesen zeitaufwändigen, grundlegenden Untersuchungen zu synergistischen Effekten in kooperativen Katalysatoren, wurden unsere etablierten Bis- und Monopalladacyclen auch in einer Reihe weiterer Anwendungen untersucht. Besonders aufschlussreich waren die Studien zur asymmetrischen 1,2-Addition von Arylboroxinen an Aldimine, die darauf deuten, dass auch die gebundenen Carboxylateinheiten selbst bereits als hemilabile Donoren fungieren könnten, da Acetat im Gleichgewicht bidentat an das Pd-Zentrum gebunden vorliegt. Die generierten benzylischen Amine wurden mit exzellenter Enantioselektivität erzeugt. Ein Monopalladacyclus ist in diesem Fall effizienter als der entsprechende Bispalladacyclus und ist zur Zeit der mit Abstand aktivste und enantioselektivste bekannte Pd-Katalysator für diesen Reaktionstyp (vergleichbar mit den besten Rh-Katalysatoren). Ähnliches gilt für die Allylierung von Aldehyden, wo andererseits der bimetallische Katalysator für hohe Enantioselektivität und Produktivität essentiell ist. Weiterhin fanden wir eine praktikable hochenantioselektive Methode, um allylische Alkohole in nur einem Schritt in allylische Aminderivate zu überführen. Hier wiederum waren Monopalladacyclen besser als ein Bispalladacyclus. Ähnlich ist das Ergebnis bei der Allylierung und 1,4-Addition von Isoxazolinonen. Mit den Produkten der letztgenannten Reaktion entwickelten wir nebenher eine Reihe von stufenökonomischen und regioselektiven Methoden zu wertvollen Azacyclen (Pyridine, Piperidine, Azirine, etc.).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Exogenous-Base-Free Palladacycle-Catalyzed Highly Enantioselective Arylation of Imines with Arylboroxines. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10289–10293
C. Schrapel, R. Peters
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Palladacyclus-katalysierte, hoch enantioselektive Arylierung von Iminen mit Arylboroxinen ohne Verwendung einer exogenen Base. Angew. Chem. 2015, 127, 10428–10432
C. Schrapel, R. Peters
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Regioselective Pd-Catalyzed Synthesis of 2,3,6-Trisubstituted Pyridines from Isoxazolinones. J. Org. Chem. 2015, 80, 6822-6830
S. Rieckhoff, T. Hellmuth, R. Peters
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Dual Palladium(II)/Tertiary Amine Catalysis for Asymmetric Regioselective Rearrangements of Allylic Carbamates. Chem. Eur. J. 2016, 22, 5767–5777
J. M. Bauer, W. Frey, R. Peters
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Highly Enantioselective Ferrocenyl Palladacycle-Acetate Catalysed Arylation of Aldimines and Ketimines with Arylboroxines. Chem. Eur. J. 2017, 23, 2448–2460
C. Schrapel, W. Frey, D. Garnier, R. Peters
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Ruthenium-Catalyzed Synthesis of 2H-Azirines from Isoxazolinones. Org. Lett. 2017, 19, 4436–4439
S. Rieckhoff, M. Titze, W. Frey, R. Peters
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Doppelt regioselektive asymmetrische C-Allylierung von Isoxazolinonen: Iridiumkatalysierte N-Allylierung mit nachfolgender Aza-Cope-Umlagerung. Angew. Chem. 2018, 130, 1418– 1422.
S. Rieckhoff, J. Meisner, J. Kästner, W. Frey, R. Peters
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Double Regioselective Asymmetric C-Allylation of Isoxazolinones: Iridium Catalyzed N- Allylation Followed by an Aza-Cope-Rearrangement. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1404–1408
S. Rieckhoff, J. Meisner, J. Kästner, W. Frey, R. Peters
