Untersuchungen zur Regulation und Funktion des Caspase-8-Signalwegs bei der Entwicklung des colorektalen Karzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 196244502

Darmkrebs ist die häufigste Tumorerkrankung in der westlichen Welt. Intestinale Epithelzellen spielen für die Entstehung von Darmkrebs eine entscheidende Rolle. Resistenz gegenüber Zelltod ist nach heutigem Verständnis ein wichtiger Motor für die Tumorentwicklung. Kürzlich wurde Nekroptose als neuartige Form einer programmierten Nekrose entdeckt. Die Rolle von Nekroptose und seiner Regulatoren bei der Entstehung von Darmkrebs ist bisher unbekannt. Unsere bisherigen Untersuchungen aus der laufenden Förderperiode belegen wichtige Funktionen der Nekroptose-Regulatoren RIP3 und Caspase-8 bei der Homöostase des Darmepithels und deuten auf eine Rolle dieses Signalwegs bei der Darmtumorgenese hin. Tatsächlich konnten wir in vorläufigen Untersuchungen zeigen, dass RIP3 eine tumorfördernde Wirkung besitzt. Im vorliegenden Antrag soll daher mittels etablierter Mausmodelle für das sporadische, entzündungs-induzierte und metastasierende Kolonkarzinom die funktionelle Rolle von Nekroptose, sowie im Speziellen der Nekroptoseregulatoren RIP3 und Caspase-8 bei der Initiation, Promotion und Progression des Tumors untersucht und konsolidiert werden. Ein weiteres Ziel des Antrages ist es RIP3 abhängige Signalwege in dysplastischen Epithelzellen zu identifizieren. Basierend auf Vordaten soll hierbei der Einfluss von RIP3 auf den Wnt-Signalweg intensiv untersucht werden. Darüber hinaus sollen Tumorproben von RIP3 profizienten und defiziente Mäusen auf Transkriptom- und Proteomunterschiede hin vergleichend untersucht werden. Schließlich sollen mittels in der Therapie des kolorektalen Karzinoms etablierter Chemotherapeutika wie 5-FU und innovativen Therapieansätzen wie den SMAC-Mimetics untersucht werden, ob die Modulation von Nekroptose einen Einfluss auf die therapeutische (tumorzelltötende) Wirkung dieser Stoffe hat. Zusammenfassend soll im vorliegenden Antrag die Rolle von Nekroptose beim kolorektalen Karzinom charakterisiert werden und erprobt werden, ob eine Modulation der Nekroptose einen Einfluss auf die Tumorentwicklung hat. Die Studie wird zu einem erweiterten Verständnisses von Zelltodregulation im kolorektalen Karzinom und möglicherweise zu neuen innovativen Therapieansätzen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen