Verstärkte Komplement-vermittelte Zytotoxizität in der EGFR-gerichteten Antikörper-basierten Therapie solider Tumoren.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stefanie Derer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 196263374

Das Komplement-System bildet die erste Verteidigungslinie gegenüber eindringenden Krankheitserregern im angeborenen Immunsystem und kann auch durch therapeutische Antikörper rekrutiert werden, um Tumorzellen zu eliminieren. Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) stellen in der Therapie von Patienten mit kolorektalem Karzinom oder Kopf-Hals-Tumoren eine wichtige Behandlungsoption dar. Aufgrund der Tatsachen, dass solide Tumorzellen eine hohe Expression von Komplement-regulatorischen Proteinen (engl. CRP) aufweisen, und einzelne EGFR-gerichtete IgG1-Antikörper nicht in der Lage sind, effizient Komplement-abhängige Zytotoxizität (engl. CDC) zu initiieren, wurden in der auslaufenden Förderperiode Strategien entwickelt, um die intrinsische Fähigkeit zur Komplementaktivierung von Antikörpern zu erhöhen oder Resistenzmechanismen von Tumorzellen gezielt auszuschalten. Zusammenfassend generierten wir einen CDC-optimierten Antikörper gegen die tumor-spezifische EGFR-Variante III, da der EGFR auch auf normalem, gesundem Gewebe exprimiert wird. Darüber hinaus haben wir eine IgG3 Isotyp-Variante des EGFR-gerichteten Antikörpers Cetuximab erstellt, die sehr starke C1q aber niedrige C4b oder C3b-Bindungskapazitäten und daher nur potente CDC-Aktivität gegenüber Tumorzellen mit niedriger Expression des Komplement-Regulationsprotein CD55 aufwies.Daher streben wir weitere Untersuchungen tumor-spezifischer Ansätze zur Verbesserung der CDC Aktivität EGFR-gerichteter Antikörper an, um die potenten anti-tumoralen Effektorfunktionen des Komplementsystems gezielt nutzen zu können. Zu diesem Zweck soll die Bindung von C4b und/oder C3b an die CH1-Domäne von EGFR-gerichteten IgG3-Antikörper verstärkt werden, um die initiale, starke C1q Bindung an den Antikörper hinsichtlich der effektiven Aktivierung der nachgeschalteten Komplementkaskade auszunutzen. Um die CD55-Abhängigkeit von EGFR-IgG3-Antikörpern zu minimieren, sollen CRP-spezifische siRNAs mittels Kopplung an den generierten EGFRvIII-gerichteten Antikörpers gezielt in Tumorzellen eingeschleust werden. Schließlich sollen beide Strategien kombiniert werden, um Tumorzellen so gezielt für die durch anti-EGFR-IgG3 initiierte Komplement-Aktivierung zu sensibilisieren. Weiterhin sollen die Expressionslevel von CRPs in unterschiedlichen Tumorentitäten bestimmt und mit der CDC-Aktivität von anti-EGFR-IgG3 in Bezug gesetzt werden, um diese als potentielle Prädiktoren für eine effiziente Komplementaktivierung durch anti-EGFR-IgG3 zu etablieren. Zusammenfassend streben wir im beantragten Folgeprojekt an, tumor-spezifische Strategien mit einem erhöhten zytotoxischen Potential für die EGFR-gerichtete antikörper-basierte Tumortherapie weiterzuentwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Thomas Valerius