Arf6-Aktivierung durch BRAG-Proteine: synaptische Regulation und Rolle bei mentaler Retardierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des geförderten Projekts konnten wir NMDA-Rezeptoren als membranständige Regulatoren von BRAG1 (IQSEC2) und BRAG2 (IQSEC1) identifizieren. NMDA-Rezeptoren stimulieren zunächst die Guaninnukleotid-Austauschaktivität von BRAG1 über die GluN2B- Untereinheit. Im Verlauf der synaptischen Reifung wird dieser Signalweg durch eine aktivitätsabhängige Stimulierung von BRAG2 über die GluN2A-Untereinheit ersetzt. Dieser Prozess unterstützt die Stabilisierung synaptischer Verknüpfungen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Regulation der BRAG-vermittelten Arf6-Aktivierung zur Reifung dendritischer Dornen beiträgt und dass sie in einem Mausmodell für das Fragile-X-Syndrom, die häufigste erbliche Form geistiger Behinderung, beeinträchtigt ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Subunit-selective NMDA receptor signaling through BRAG1 and BRAG2 during synapse maturation. J. Biol. Chem. 291, 9105-9118
Elagabani, M. N., Brisevac, D., Kintscher, M., Pohle, J., Köhr, G., Schmitz, D., and Kornau, H.-C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M115.691717) - (2019). Bi-allelic Variants in IQSEC1 Cause Intellectual Disability, Developmental Delay, and Short Stature. Am. J. Hum. Genet. 105, 907-920
Ansar, M., Chung, H. L., Al-Otaibi, A., Elagabani, M. N., Ravenscroft, T. A., Paracha, S. A., Scholz, R., Abdel Magid, T., Sarwar, M. T., Shah, S. F., Qaisar, A. A., Makrythanasis, P., Marcogliese, P. C., Kamsteeg, E. J., Falconnet, E., Ranza, E., Santoni, F.A., Aldhalaan, H., Al-Asmari, A., Faqeih, E. A., Ahmed, J., Kornau, H.-C., Bellen, H. J., and Antonarakis, S. E.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.09.013) - (2021). The small GTPase Arf6 is dysregulated in a mouse model for fragile X syndrome. J. Neurochem. 157, 666-683
Briševac, D, Scholz, R., Du, D., Elagabani, M. N., Köhr, G., and Kornau, H.-C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/jnc.15230)
