Ein hypomorphes Mausmodell für pathophysiologische und therapeutische Studien der humanen Erkrankung 'Congential Disorder of Glycosylation-Ia'
Final Report Abstract
PMM2-CDG (CDG-Ia) stellt den mit Abstand häufigsten Erkrankungstyp im Bereich der Glykosylierungsdefekte (Congenital Disorders of Glycosylation) dar. Leitsymptome der multisystemischen Erkrankung sind bspw. psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Kleinhirnatrophie, Hepatomegalie, Kardiomyopathien, Myokardinfarkte oder perikardiale Ergüsse, pathologische Veränderungen der Augen, des endokrinen Systems und des Skelettsystems. Die Sterblichkeitsrate liegt in den ersten Lebensjahren bei ca. 20%. Trotz weltweiter intensiver Bemühungen ist es bislang nicht gelungen, eine Therapie für Patienten mit PMM2-CDG zu entwickeln. Im Rahmen dieses Antrags konnten wir zum ersten Mal erfolgreich in vivo zeigen, dass eine bereits pränatal initiierte Mannosesupplementation die embryonale Letalität der Pmm2F118L/R141H-Mäuse verhinderte. Weiterführende Untersuchungen ergaben, dass die Mannosegabe zumindest ab dem Embryonaltag E3,5 erfolgen muss, um lebende Nachkommen zu erhalten. Studien in der Zellkultur zeigten zudem, dass auch die Senkung der Proteinkonzentration der Phosphomannose Isomerase (MPI) grundsätzlich als Behandlungsmaßnahme für PMM2-CDG dienen könnte. Im Laufe der Arbeiten zu diesem Antrag wurde zudem erfolgreich ein neues Mausmodell mit Defizienz der Pmm1 sowie Pmm2 (Pmm1-/-/Pmm2F118L/F118L) generiert. Anhand dieser Mäuse mit unterschiedlichem Genotyp konnten wir nachweisen, dass Pmm1 selbst keinen Einfluss auf die Glykosylierung nimmt und offensichtlich lediglich in vitro über Phosphomannomutase-Aktivität verfügt, ihr aber in vivo und vor allem in Verbindung mit Pmm2 eine andere Rolle zugedacht sein muss. Als unerwartete und überaus positive Überraschung erwies sich für uns zudem der schwere Phänotyp des Pmm1-/-/Pmm2F118L/F118L-Mausmodells. Obwohl die beiden verwendeten Ausgangslinien über keine detektierbaren Symptome verfügten, zeigten doppeldefiziente Mäuse u.a. eine Wachstumsretardierung, diverse Verhaltensauffälligkeiten und frühzeitiges Versterben, das mit verminderten Konzentrationen an Glucose und Insulin einherging. Inwiefern Pmm1 und Pmm2 an der Glucose- und Insulinhomeostase beteiligt sind, soll sich in einem zukünftigen Projekt zeigen.
Publications
- Mouse models for congenital disorders of glycosylation. J Inherit Metab Dis (2011) 34:879–889
Thiel C & Körner C
(See online at https://doi.org/10.1007/s10545-011-9295-7) - Successful prenatal mannose treatment for congenital disorder of glycosylation-Ia in mice. Nat Med. 2011; 18:71-3
Schneider A, Thiel C, Rindermann J, DeRossi C, Popovici D, Hoffmann GF, Gröne HJ, Körner C
(See online at https://doi.org/10.1038/nm.2548) - Therapies and therapeutic approaches in Congenital Disorders of Glycosylation. Glycoconj J. 2013; 30:77-84
Thiel C & Körner C
(See online at https://doi.org/10.1007/s10719-012-9447-5)
