Ein mehrstufiges stochastisches Modell der regulatorischen Kontrolle in pluripotenten Stammzellen

• Antragsteller: Dr. Carsten Marr
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung in 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 197154629

Die Modellierung von Genregulations-Netzwerken ist essentiell für ein mechanistisches Verständnis von zellulären Prozessen. Die bestehenden Modelle, die den Selbsterhalt und die Ausdifferenzierung von embryonalen Stammzellen beschreiben, beschränken sich auf die transkriptionelle Regulation der zentralen Pluripotenz-Faktoren. Jüngste Untersuchungen zeigen jedoch zusätzliche Formen regulatorischer Kontrolle, allen voran die Regulation der Chromatinstruktur und die post-transkriptionelle Kontrolle durch microRNAs. Ein Verständnis der regulatorischen Verknüpfungen und deren Auswirkung auf den pluripotenten Zustand fehlt bislang. Wir schlagen die Entwicklung eines Pluripotenzmodells vor, welches die Regulation der DNA-Aktivität und mRNA Stabilität explizit einbezieht, indem die Genexpression wichtiger Faktoren mit einem mehrstufigen, stochastischen Prozess beschrieben wird. Mit dem Sachverstand der Gastlabore in stochastischen Genexpressionsmodellen und den molekularen Grundlagen von Pluripotenz, sowie der Erfahrung des Antragstellers in der Analyse regulatorischer Kontrolle wollen wir ein detailliertes, biochemisch motiviertes Modell entwickeln. Die Rolle von systeminhärenten Fluktuationen wollen wir mit Markov-Sprung-Prozessen simulieren und untersuchen. Anhand von Expressionsdaten aus dem Labor von Ian Chambers werden wir Systemparameter schätzen und Prozesse auf unterschiedlichen Zeitskalen identifizieren. Diese Beobachtungen erlauben Näherungen in der analytischen Beschreibung des Systems. Wir werden Molekülzahlen und -verteilungen mit analytischen Methoden herleiten und mit gemessenen Daten vergleichen. Schließlich möchten wir die Effekte gezielter Systemstörungen vorhersagen und Experimente vorschlagen, um sie zu testen. Mit dieser interdisziplinären Arbeit wollen wir das Verständnis der Abhängigkeiten verschiedener regulatorischer Kontrollinstanzen und deren Auswirkungen auf pluripotente Stammzellen vertiefen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Ian Chambers; Professor Dr. Peter Swain