Role of the innate immune response in canine distemper virus neuropathogenesis
Final Report Abstract
Masern stellt bis heute eine weltweit auftretende Infektionskrankheit dar, die trotz des Vorhandenseins eines wirksamen Impfstoffes immer wieder zu Epidemien mit hoher Morbidität und Letalität insbesondere bei Kindern führt. Bisherige Studien haben nachgewiesen, dass das V-Protein des Masernvirus, ein Morbillivirus, den Interferon (IFN)-Signalweg und somit die primäre, antivirale Immunantwort hemmt. Im Rahmen dieser Studie wurde untersucht, welche der bereits in vitro beschriebenen Interaktionen des V-Proteins mit dem IFN-Signalweg entscheidend zur Unterdrückung des Immunsystems in vivo beitragen. Hierfür wurden Frettchen mit dem Staupevirus („Canine distemper virus“, CDV) infiziert, welches ebenfalls zu den Morbilliviren gehört und bei zahlreichen Karnivoren eine schwere, systemische Erkrankung auslöst, die der Masernvirusinfektion des Menschen in Pathogenese und Symptomatik stark ähnelt. Aufgrund technischer und logistischer Schwierigkeiten mussten die geplanten Untersuchungsmethoden im Verlauf der Studie modifiziert werden. Zuerst wurden die Aminosäurenreste des CDV-V-Proteins identifiziert, die für die Hemmung des „Pattern Recognition Receptor“ MDA5 und der Signalmoleküle STAT1 und STAT2 verantwortlich sind. Danach wurden rekombinante Viren hergestellt, bei denen diese Aminosäurenreste ausgetauscht worden waren. Die anschließenden Tierversuche zeigten die essentielle Bedeutung der MDA5- und STAT2-Interaktion des V-Proteins für die Letalität des Staupevirus. Während alle mit dem Wildtypvirus- oder STAT1-blinden Virus infizierten Frettchen innerhalb von zwei Wochen verstarben, überlebten alle Frettchen, die mit dem MDA5- oder STAT2-blinden Virus infiziert worden waren. Außerdem erholten sich Anzahl und die Proliferationsaktivität der Leukozyten bei diesen Frettchen in den darauf folgenden Wochen vollständig. Abschließend lässt sich feststellen, dass wichtige Interaktionen des CDV-V-Proteins mit dem IFN-Signalweg in vivo aufgeklärt wurden. Des Weiteren lassen sich möglicherweise MDA5- oder STAT2-blinde Viren zukünftig zur Entwicklung von Impfstoffen und viraler Vektoren benutzen.
Publications
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Culturing adult canine sensory neurons to optimise neural repair. Vet Rec. 2012;170:102
Gerhauser I, Hahn K, Baumgärtner W, Wewetzer K
