Untersuchung und Modellierung der physiologischen Wirkung neuer, wasserlöslicher Edelmetallnanoparikel

• Antragsteller: Professor Dr. Wilhelm Jahnen-Dechent; Professor Dr. Wolfgang Wenzel
• Fachliche Zuordnung: Physikalische Chemie von Festkörpern und Oberflächen, Materialcharakterisierung ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 19760260

• Erstellungsjahr: 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Alle Punkte des Forschungsvorhabens wurden bearbeitet. Die Ergebnisse wurden durchweg hochranging publiziert. Wir haben gezeigt, dass Gold-Nanocluster mit einem Metallkern-Durchmesser von 1,4 nm, bestehend aus 55 Au-Atomen und einer Hülle von 12 Triphenylphosphinmonosulfonat, kurz Au1.4MS genannt, zytotoxisch sind. Kleinere und größere Metallcluster bzw. Nanoteilchen gleicher chemischer Zusammensetzung sind deutlich weniger toxisch. Die Toxizität betrifft alle getesteten Zelllinien, Zebrafische als einfaches Wirbeltiermodell, sowie Mäuse. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass sehr kleine Nanoteilchen mit einem hydrodynamischen Durchmesser in der Größenordnung biologischer Makromoleküle tatsächlich als selektive Liganden an biologischen Zielstrukturen, z. Bsp. an Ionenkanälen wirken können. Damit haben wir das Hauptziel des Forschungsantrages, die biologische Wirkung von Metall-Nanoteilchen in Systemen wachsender Komplexität von molekularen Wechselwirkungen mit biologischen Zielstrukturen bis zur Wirkung in lebenden Wirbeltieren zu untersuchen, tatsächlich erreicht. Unserer früheren Arbeiten erreichen mittlerweile weit 600 Zitationen (Google Scholar, 29.03.2014), was wir als Hinweis darauf werten, dass der experimentelle Ansatz, exemplarisch Gold-Nanocluster zu untersuchen, um den Einfluss von Cluster-Größe und Ligandenchemie auf die biologische Wirkung systematisch zu untersuchen, von der Fachwelt als wegweisend akzeptiert wurde. Derzeit laufende Arbeiten zeigen, dass Au1.4MS auch bakteriotoxisch wirkt, besonders gegen die Gram-positiven Stämme Staph. aureus und Staph. epdermidis. Einen allgemeinen Wirkmechanismus können wir dahingehend formulieren, dass die AuNP in der spezifischen Konfiguration von Au1.4MS besonders oberflächenaktiv sind und als nanoskopische Oxidations- Katalysatoren wirken können, wobei der direkte Nachweis von Sauerstoffradikalen an lebenden AuNP-behandelten Zellen sich als technisch undurchführbar herausgestellt hat. Wir schließen dennoch, dass die AuNP an der Oberfläche von Zellen und nach Aufnahme durch Endozytose umgebende Biomoleküle oxidieren können und so oxidative Stress hervorrufen. Dieser AuNP-induzierte oxidative Stress wird konzentrationsabhängig amplifiziert. Bei geringer AuNP-Konzentration reichen die anti-oxidativen Schutzmechanismen der Zellen aus, die Toxizität zu neutralisieren, bei hoher AuNP-Konzentration werden die antioxidativen Schutzmechanismen der Zellen und Gewebe erschöpft und es kommt konzentrationsabhängig zu Apoptose oder Nekrose, je nachdem, ob der Zelle noch Zeit zur Exekution der apoptotischen Sequenz bleibt oder nicht. In jedem Fall führt der Zelltod zu weiterem massivem oxidativem Stress, der unumkehrbar ist. Die ursprüngliche Hypothese, dass AuNP bestimmter Größe durch Interkalation nukleärer DNA primär als generelle Transkriptionsinhibitoren wirken und daher zytotoxisch sind, wurde dadurch widerlegt, dass Zellen auf die Behandlung mit toxischen AuNP mit einer massiven Heraufregulierung von Stressgenen, insbesondere von Hitzeschock-Proteinen reagieren. Diese Reaktion ist mit einer generellen Transkriptionsinhibition nicht vereinbar.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Gold nanoparticles of diameter 1.4 nm trigger necrosis by oxidative stress and mitochondrial damage. Small 2009, 5, 2067–2076
  Y. Pan, A. Leifert, D. Ruau, S. Neuss, J. Bornemann, G. Schmid, W. Brandau, U. Simon, W. Jahnen- Dechent
  
• „Joint Experimental and Theoretical Investigation of the Interaction Between Antimicrobial Peptides, Gold Nanoparticles and Membranes”, Biophys. Journal, 100(3), Suppl. 1, 2011, 210a
  J. Setzler, Y. Klapper, A. Leifert, T. Strunk, A. Ulrich, U. Simon, R. Benz, W. Wenzel
  
• „Particle size-dependent and surface charge-dependent biodistribution of gold nanoparticles after intravenous administration“, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2011, Vol. 77, No. 3, 407-416 (2013 EJPB Most cited Paper Award)
  S. Hirn, M. Semmler-Behnke, C. Schleh, A. Wenk, J. Lipka, M. Schäffler, S. Takenaka, W. Möller, G. Schmid, U. Simon, W. G. Kreyling
  
• Cytotoxicity of gold nanoparticles. Meth Enzymol, 2012, 509, 225–242
  Y. Pan, M. Bartneck, W. Jahnen-Dechent
  
• [Au14(PPh3)8(NO3)4]: An example of a new class of Au(NO3)-ligated superatom complexes. Angew. Chem., 2013, 125(12), 3614-17, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2013, 52(12), 3529-32
  B. S. Gutrath, I. M. Oppel, O. Presly, I. Beljakov, V. Meded, W. Wenzel, U. Simon
  
• “A Missing Link in Undecagold Cluster Chemistry - Single-crystal X-ray Analysis of [Au11(PPh3)7Cl3]”, Europ. Journ. Inorg. Chem., 2013, 2002–2006
  B. S. Gutrath, U. Englert, Y. Wang, U. Simon
  
• “Size and Ligand Specific Bioresponse of Gold Clusters and Nanoparticles: Challenges and Perspectives”, Structure and Bonding, 2013
  J. Broda, G. Schmid, U. Simon
  
• “Size-Dependent Interaction between Gold Nanoparticles and Lipid Bilayer Membranes”, Biophys. Journ. 2013, 104(2), Suppl. 1, 426A
  J. Setzler, J. Broda, A. Leifert, U. Simon, R. Benz, W. Wenzel
  
• „ Isolation, Optical Properties and Core Structure of a Water-soluble, Phosphine-stabilized [Au9]3+ Cluster”, Z. Naturforschung B, 2013, 68b, 569–574
  B. S. Gutrath, C. Merkens, F. Schiefer, U. Englert, G. Schmid, U. Simon
  
• „Differential hERG ion channel activity of ultrasmall gold nanoparticles”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110 (20) 8004-8009
  A. Leifert, Y. Pan, A. Kinkeldey, F. Schiefer, J. Setzler, O. Scheel, H. Lichtenbeld, G. Schmid, W. Wenzel, W. Jahnen-Dechent, U. Simon
  
• „High Sensitivity Real-time Analysis of Nanoparticles Toxicity in Green Fluorescent Protein Expressing Zebrafish”, Small, 2013, 25;9(6):863-869
  Y. Pan, A. Leifert, M. Graf, F. Schiefer, S. Thoröe, J. Broda, M. C. Halloran, H. Hollert, D. Laaf, U. Simon, W. Jahnen-Dechent
  
• „In Vivo Nanotoxicity Testing using the Zebrafish Embryo Assay”, J. Mater. Chem. B, 2013, 1, 3918
  L. Y. Rizzo, S. K. Golombek, Y. Pan, D. Laaf, M. E. Mertens, J. Jayapaul, D. Möckel, J. Broda, U. Simon, V. Subr, W. E. Hennink, G. Storm, W. Jahnen-Dechent, F. Kiessling, T. Lammers
  
• „Molecularly Stabilised Ultrasmall Gold Nanoparticles: Synthesis, Characterization and Bioactivity”, Nanoscale, 2013, 5(14), 6224-42
  A. Leifert, Y. Pan, U. Simon, W. Jahnen-Dechent
  
• „Specific surface area of gold nanoparticles determines translocation across the alveolar air-blood-barrier after intratracheal instillation”, ACS Nano, 2014, 8(1), 222–233
  W. G. Kreyling, S. Hirn, W. Möller, C. Schleh, A. Wenk, G. Khadem-Saba, J. Lipka, M. Schäffler, N. Haberl, B. D Johnston, R. Sperling, G. Schmid, U. Simon, W. Parak, M. Semmler-Behnke