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Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung einer Graft-versus-Host Erkrankung durch Beeinflussung der Spender T-Zell Wanderung

Fachliche Zuordnung Hämatologie, Onkologie
Förderung Förderung von 2011 bis 2015
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198462834
 
Erstellungsjahr 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Wanderung von allogenen Spender-T Zellen in das Empfängergewebe ist Grundvoraussetzung für die Entstehung einer akuten Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), welche die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkungen der allogenen hämatopoetischen Knochenmarktransplantation (KMT) ist. In diesem Projekt untersuchten wir den Einfluß der Darm-Homing Moleküle α4β7-Integrin und CC Chemokinrezeptor 9 (CCR9) und deren Liganden, MAdCAM-1 bzw. CCL25, auf die akute GvHD. Hierfür verwendeten wir entsprechende gendefiziente Mausstämme oder manipulierten die Expression dieser Moleküle durch den Entzug von Retinolsäure in Versuchstieren mittels Vitamin A-defizienter Nahrung. Unsere Ergebnisse zeigen, daß die Änderung der Expression von β7-Integrin und CCR9, entweder durch genetische Manipulation oder aber auch durch eine Vitamin A depletierte Diät, die Wanderung von Spender-T Zellen im Rahmen einer akuten experimentellen GvHD stark beeinflußt. Der Effekt einer Integrin-β7-Defizienz ist im Hinblick auf die klinische Ausprägung der akuten GvHD gravierender als der einer CCR9-Defizienz auf Spender-T Zellen. Wir konnten außerdem zeigen, daß der α4β7-Ligand MAdCAM-1 nicht nur im Darm, sondern auch aberrant auf Lebergewebe im Rahmen einer Leber-GvHD exprimiert wird. Interessanterweise war die β7-MAdCAM-1 Achse zwar besonders wichtig für die Wanderung von allogenen T Zellen in den Darm, allerdings konnten in unseren tierexperimentellen Arbeiten nicht gezeigt werden, daß die Wanderung von Spender-T Zellen in die Leber direkt abhängig von der dort nachgewiesenen MAdCAM-1 Expression ist. Zusammengefaßt zeigen unsere Ergebnisse, daß die Wanderung und Retention von T Zellen von unterschiedlichen molekularen Mechanismen in GvHD-Zielgeweben abhängen und auch durch exogene Einflüsse, wie z.B. Ernährung beeinflußt werden kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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