The project seeks to reveal the molecular mechanisms controlling the pathogenicity of lymphocytes in multiple sclerosis. For this, mRNA-Seq and a Cre/loxP-based mouse model will be used to analyse the impact of the Th1-associated transcription factor T-bet on the encephalitogenicity of IL-17-producing cells in EAE.

• Antragstellerin: Dr. Verena Brucklacher-Waldert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 199830834

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems. Die Entstehung und Entwicklung von MS setzt eine Beteiligung von selbst-reaktiven CD4+ T Effektorzellen voraus. Beispiele hierfür sind T Helfer (Th)1 Lymphozyten, die durch eine Produktion von Interferon-gamma charakterisiert sind, und die kürzliche entdeckten Th17 Zellen, die nach ihrer Produktion des Zytokins Interleukin (IL)-17 benannt wurden. Auch wenn in den letzten Jahren große Fortschritte hinsichtlich der Differenziationsbedingungen und funktionellen Charakterisierung dieser T Zellen erzielt wurden, ist die molekulare Grundlage ihrer Pathogenität kaum bekannt. Ein fundiertes und detailliertes Wissen über die Mechanismen, welche die Pathogenität der Lymphozyten kontrollieren, ist jedoch Voraussetzung effektiver Therapien gegen Autoimmunkrankheiten.Ziel dieses Projekts ist es, die molekularen Mechanismen zu erforschen, die zu dem enzephalogenen Potential der Lymphozyten beitragen, und die Faktoren zu identifizieren, die an der phänotypischen Differenzierung und Spezialisierung beteiligt sind. Im Fokus dieses Antrags steht der Transkriptionsfaktor T-bet, welcher zahlreiche Aspekte der Th1-Biologie bei Entzündungsreaktionen kontrolliert. Interessanterweise ist T-bet auch in Th17 Zellen exprimiert, was auf auf eine zusätzliche Rolle in der Th-Biologie hindeutet.Mit Hilfe des MS-Tiermodels Experimentelle-Autoimmune-Enzephalomyelitis (EAE) werden die Auswirkungen des Th1-assozierten Transkriptionsfaktors T-bet auf die Enzephalitogenität von IL-17-produzierenden Zellen basierend auf zwei Ansätzen untersucht: Erstens, ein Cre/loxP-basiertes Reportermausmodel mit einer IL-17-spezifischen Deletion von T-bet wird die Funktion von T-bet in IL-17-produzierenden Zellen in vivo identifizieren. Zweitens, die Hoch-Durchsatz-Sequenzier-Technologie mRNA-Seq wird eine detaillierte Untersuchung der molekularen Mechanismen ermöglichen, die durch T-bet in Th17 Zellen initiiert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Marc Veldhoen, Ph.D.