Genetic defects affecting T-cell signaling in children with EBV-associated lymphoproliferative disorders

• Applicant: Dr. Kirsten Bienemann
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 199870532

Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen stellen ein bekanntes Problem bei Kindern mit angeborenen Immundefekten sowie unter immunsuppressiver Therapie dar. Der Pathomechanismus der selektiven Abwehrschwäche gegenüber EBV bei sonst immunkompetenten Kindern ist jedoch weitgehend ungeklärt. Mutationen in SAP und XIAP sind als Auslöser des EBVgetriggerten X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndroms bei Jungen bekannt. Wir konnten kürzlich homozygote Mutationen der IL-2-induzierbaren T-Zell-Kinase (ITK) bei 3 Mädchen und einem Jungen mit EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankung nachweisen. Ein Großteil der Patienten zeigt jedoch keine der bekannten genetischen Veränderungen. ITK ist ein essentieller Bestandteil der TZell- Rezeptor-(TZR)-Signalkaskade. Wir konnten zeigen, dass ihr Funktionsverlust zu einer reduzierten TZR-vermittelten Calciumfreisetzung in den Patienten-T-Zellen führt. Hieraus leiten wir die Hypothese ab, dass genetische Veränderungen der TZR-Signaltransduktion möglicherweise eine zentrale pathogenetische Rolle bei der Entstehung EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen spielen. Zur Identifikation weiterer ursächlicher Gendefekte in dieser Patientengruppe sind folgende Schritte geplant:- Mutationsanalyse aller an der TZR-Signaltransduktion beteiligten Gene durch selektive Exon-Anreicherung und Hochdurchsatz-Sequenzierung bei Kindern mit EBV-assoziierter Lymphoproliferation - Funktionelle Untersuchung verschiedener TZR-Signaltransduktionswege in T-Zell-Linien der Patienten mit nachgewiesener genetischer Veränderung- Überprüfung der Wiederherstellbarkeit der eingeschränkten Funktion durch Komplementation der mutierten T-Zellen mit Wildtyp-Protein

• DFG Programme: Research Grants