Die Bedeutung der Keratine in der Leber

• Antragsteller: Professor Dr. Pavel Strnad
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 199955526

Keratine (K) stellen eine große Familie von zytoprotektiven Proteinen dar und Keratin-Mutationen prädisponieren zur Entstehung von multiplen humanen Erkrankungen. In der Leber produzieren adulte Hepatozyten ausschließlich K8/K18, während duktale Zellen sowie hepatische Progenitorzellen (HPCs) zusätzlich K7/K19 exprimieren. K7/K19 sind die am besten etablierten Marker der so genannten duktulären Reaktion (DR), welche duktale Zellen und HPCs beinhaltet und eine wichtige regenerative Antwort der Leber gegenüber Schäden repräsentiert. In der vorherigen Förderperiode haben wir die Veränderungen in den Keratinen während hepatischer Schädigungen analysiert und den Einfluss von vererbten Keratinvarianten auf die Entwicklung von humanen Lebererkrankungen untersucht. Zudem haben wir K23 als neuen DR-Marker identifiziert und demonstriert, dass ein Verlust von K19 die DR abschwächt und somit die Entwicklung von cholestatischen Leberschäden fördert. Diese Ergebnisse stellen den Ausgangspunkt des aktuellen Fortsetzungsantrags dar, welcher systematisch die Rolle von K7/K19 in DR sowie in DR-assoziiertem Leberkrebs untersuchen wird. Zu diesem Zweck wurden K7/K19 Doppel-Knockout Mäuse generiert, die wiederum mit einem etablierten murinen DR- und Leberkrebs-Modell (Mdr2-KO) verpaart wurden. Die phänotypische Charakterisierung der Tiere wird mit Analysen der Gallen-Komposition und Keratin-Architektur vervollständigt. Experimente in isolierten primären Zellen, zusammen mit Knockdown/Transfektion von individuellen Keratinen, werden eine detaillierte, funktionelle Bewertung der Rolle von K7/K19 in DR und in der Tumorentwicklung ermöglichen. Die dargelegten Studien werden neue Erkenntnisse über DR sowie über die Bedeutung von Keratinen in der Regeneration und Tumorentwicklung mit sich bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen