Therapeutische Strategien zur präklinischen Behandlung des L1-Syndroms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Melitta Schachner; Professor Dr. Michael K. E. Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 200158289

Mutationen des L1CAM Gens führen zu entwicklungsneurobiologischen Krankheitsbildern die als L1-Syndrom zusammengefasst sind und durch Hydrocephalus, mentale Retardierung, Agenesie des Corpus Callosum sowie Fehlbildungen des corticospinalen Trakts charakterisiert sind. Die Ätiologie und pathologischen Krankheitsmechanismen des L1-Syndroms sind unvollständig aufgeklärt und eine Therapie zur Behandlung des L1-Syndroms steht derzeit nicht zur Verfügung. Wir haben verschiedene Mausmodelle für das L1-Syndrom etabliert bei denen konstitutiv das L1CAM Gen deletiert wurde oder eine missense mutation in das murine Gen eingeführt wurde die pathogen in homologer Position beim Menschen ist. In diesem Projekt verfolgen wir das Ziel, erstmals therapeutische Ansätze zur Behandlung des L1-Syndroms im Mausmodell zu testen. Hierzu sollen (a) genetische Wiederherstellung mittels in utero electroporation und (b) pharmakologische Stimulation mittels L1-Mimetika zu kritischen entwicklungsneurobiologischen Stadien zur Anwendung kommen. Um die Effekte unserer Therapieansätze auf die Fehlbildungen des ZNS zu überprüfen, werden die Tiere einem neuroanatomischen Monitoring mittels verschiedener (immun-) histologischer Analysen und Magnetresonanztomographie sowie Verhaltensuntersuchungen unterzogen. Darüber hinaus soll eine Kombination aus genetischer Wiederherstellung und pharmakologischer Stimulation von L1 in humanen Neuronen (abgleitet von der embryonalen Stammzelllinie H1) erste Erkenntnisse hinsichtlich der Durchführbarkeit translationaler Therapieansätze ergeben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Gabriele Loers