Peptidylphoshorane als reaktive Peptidderivate für die klassische und Target-assistierte Synthese von Proteinliganden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Vorgängerprojekt hatten wir verschiedene polymergebundene Acylanionenäquivalente hergestellt und auf ihre Eignung für die Diversitäts-orientierte Festphasensynthese untersucht. Dabei wurde gefunden, dass polymergebundene Peptidylphosphorane für diesen Zweck besonders gut geeignet und es wurden in diversen Arbeiten C-terminal modifizierte Peptide hergestellt und als chemische Sonden angewandt. Im jetzt abgeschlossenen Projekt wurden darauf aufbauend eine Reihe von besonders interessanten, speziellen Aspekten von Peptidylphosphoranen genauer untersucht. Im ersten Teil des Projektes stand die Entwicklung von löslichen Peptidylphosphoranen und ihr Einsatz für die Synthese von Peptidylvinylketonen als einer neuen Klasse von Proteaseinhibitoren im Vordergrund. Die dabei verwendeten Methoden kamen auch bei der Herstellung von löslichen, proapoptotischen Sphingosinderivaten zum Einsatz. Im zweiten Abschnitt wurde die Anwendung von Peptidylphosphoranen für die Synthese von alpha-Ketoamiden als potenzielle Inhibitoren der West-Nile-Virus Protease bearbeitet. Schließlich gelang im dritten Teil des Projektes, in dem die Reaktionen von Aziden mit Peptidyl-phosphoranyliden-estern und –amiden untersucht wurden, die Synthese von zwei neuen, hochinteressanten Substanzklassen, nämlich von 1,4,5-trisubstituierten 1,2,3-Triazolyl-Peptiden und stabilen Diazoalkan-Peptiden. Während die trisubstituierten Triazolylpeptide v.a. als konformationell interessant sind, zeigten die Diazo-Alkanpeptide überraschende chemische und biochemische Eigenschaften, die sie als hochselektive chemische Sonden von Cysteinproteasen qualifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- „Soluble peptidyl-phosphoranes for metal-free, stereoselective ligations in organic and aqueous solution”, Org. Lett, 2012, 14, 14-17
Ahsanullah, S. I. Al-Gharabli, J. Rademann
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/ol202627h) - “Chemoselective Wittig and Michael ligations of unprotected peptidyl phosphoranes in water furnish potent inhibitors of caspase-3”, Org. Lett. 2014, 16, 4428-4431
K. Holland-Nell, M. I. Fernández-Bachiller, Ahsanullah, J. Rademann
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/ol501910x) - “Flexible, polymer-supported synthesis of sphingosine derivatives provides ceramides with enhanced biological activity”, Biorg. Med. Chem. 2014, 22, 5506-5512
A. El-Dahshan, S. I. Al-Gharabli, S. Radetzki, P. Kumar, T. H. Al-Tel, J. Rademann
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2014.07.024)
