Proteasen und Proteaseninhibitoren bei chronischer Pankreatitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die chronische Pankreatitis ist eine entzündliche Erkrankung des Pankreas, die zu irreversiblen morphologischen Veränderungen des Organs führt und typischerweise mit Schmerzen und/oder ständiger Funktionseinschränkung verbunden ist. Alkoholabusus ist in industrialisierten Ländern mit 70%-80% der Fälle die Hauptursache einer chronischen Pankreatitis. Ungefähr 5-10% der Patienten werden aufgrund ihrer Familienanamnese als hereditär klassifiziert. In etwa 10-30% der Fälle findet sich keine auslösende Ursache für die Erkrankung (sog. „idiopathische“ Pankreatitis). Nach neueren Erkenntnissen weist jedoch ein erheblicher Prozentsatz dieser Patienten auch eine genetische Veranlagung für ihre Erkrankung auf. Neben einer gesteigerten Trypsinaktivität, verursacht durch Mutationen im Verdauungsenzym Trypsin (PRSS1), disponieren auch Veränderungen in den Trypsininhibitoren SPINK1 und Chymotrypsin C (CTRC), die zu einem Funktionsverlust dieser Moleküle führen, zu einer Pankreatitis. Die in der Literatur vorliegenden Daten wie auch die Ergebnisse eigener Vorarbeiten zeigen, daß Veränderungen in diesen Genen bei nur etwa 50% der Patienten zu finden sind, so daß noch weitere Gene an der Pathogenese der beteiligt sein müssen. Aus diesem Grunde untersuchten wir Patienten mit hereditärer oder "idiopathischer" Pankreatitis auf Mutationen in ausgewählten Kandidatengenen (Proteasen und Proteaseinhibitoren). Ziel war es, neue krankheitsdisponierende Gene zu identifizieren. Wir fanden in 29/944 (3,1%) deutschen Patienten aber nur in 5/3.938 (0,1%) Kontrollen Mutationen der Carboxypeptidase A1 (CPA1). Die Assoziation war bei sehr jungen Patienten (≤10 Jahre) mit einer Mutationsfrequenz von fast 10% am ausgeprägtesten und konnte in Replikationskohorten aus Europa, Indien und Japan bestätigt werden. Da bei der Mehrheit der CPA1-Varianten eine stark verminderte Sekretion vorlag, wurde eine Fehlfaltung im endoplasmatischen Retikulum (ER) mit Induktion von ER-Streß vermutet wie es für einzelne PRSS1- und CTRC-Varianten gezeigt wurde. Eine Überexpression der häufigsten Variante, p.N256K, in Azinuszellen der Ratte resultierte in einem vermehrten Schneiden von XBP1 und erhöhten mRNA-Spiegeln der Chaperone BiP und Calretikulin; alles Zeichen eines ER-Stresses. Unsere Arbeiten zeigen, daß neben einem Ungleichgewicht von Proteasen und ihren Inhibitoren, auch die Induktion von ER-Streß wie im Falle von Carboxypeptidase A1-Mutationen in der Krankheitsentstehung der erblich bedingten Pankreatitis von Bedeutung ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CFTR, SPINK1, CTRC, and PRSS1 variants in chronic pancreatitis: Is the role of mutated CFTR overestimated? Gut 2013;62:582-592
Rosendahl J, Landt O, Bernadova J, Kovacs P, Teich N, Bödeker H, Keim V, Ruffert C, Mössner J, Kage A, Stumvoll M, Groneberg DA, Nickel R, Luck W, Treiber M, Becker M, Witt H
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Comprehensive functional analysis of chymotrypsin C (CTRC) variants reveals distinct loss-of-function mechanisms associated with pancreatitis risk. Gut 2013;62:1616-1624
Beer S, Zhou J, Szabó A, Keiles S, Chandak GR, Witt H, Sahin-Tóth M
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Deletion of IκBα activates RelA to reduce acute pancreatitis in mice through up-regulation of Spi2A. Gastroenterology 2013;144:192-201
Neuhöfer P, Liang S, Einwächter H, Schwerdtfeger C, Wartmann T, Treiber M, Zhang H, Schulz HU, Dlubatz K, Lesina M, Diakopoulos KN, Wörmann S, Halangk W, Witt H, Schmid RM, Algül H
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Variants in CPA1 are strongly associated with early onset chronic pancreatitis. Nat Genet 2013;45:1216-1220
Witt H, Beer S, Rosendahl J, Chen JM, Chandak GR, Masamune A, Bence M, Szmola R, Oracz G, Macek M Jr, Bhatia E, Steigenberger S, Lasher D, Bühler F, Delaporte C, Tebbing J, Ludwig M, Pilsak C, Saum K, Bugert P, Masson E, Paliwal S, Bhaskar S, Sobczynska-Tomaszewska A, Bak D, Balascak I, Choudhuri G, Reddy DN, Rao GV, Thomas V, Kume K, Nakano E, Kakuta Y, Shimosegawa T, Durko L, Szabó A, Schnúr A, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Pfützer R, Schneider A, Groneberg DA, Braun M, Schmidt H, Witt U, Friess H, Algül H, Landt O, Schuelke M, Krüger R, Wiedenmann B, Schmidt F, Zimmer KP, Kovacs P, Stumvoll M, Blüher M, Müller T, Janecke A, Teich N, Grützmann R, Schulz HU, Mössner J, Keim V, Löhr M, Férec C, Sahin-Tóth M
