Das Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, die molekularen Mechanismen aufzudecken, die an der Entstehung einer Hic-5 abhängigen Proteinurie beteiligt sind und damit den Weg zur Entwicklung neuer antiproteinurischer Medikamente zu bereiten.

• Antragsteller: Dr. Samy Hakroush
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 200634487

Podozyten sind hochspezialisierte Zellen mit einem komplexen zellulären Aufbau, bestehend aus einem Zellkörper, Primärfortsätzen und sogenannten Fußfortsätzen (FF). Die FF bedecken den äußeren Anteil der glomerulären Basalmembran (GBM). Zwischen den einzelnen FF bilden sich sogenannte Filtrationsschlitze aus, die durch die glomeruläre Schlitzmembran (SM) überbrückt werden. Ein podozytärer Schaden äußert sich meist in der Ausbildung einer Proteinurie und ist häufig der Beginn einer chronischen Nierenerkrankung. Mehre Proteine betreffende Mutationen führen zu einer Umstrukturierung des für den Podozyten wesentlichen Aktinzytoskeletts und rufen dadurch Störungen der glomerulären Filtrationsbarriere hervor. Proteine, die die Plastizität podozytärer Fußfortsätze regulieren sind daher von großer Bedeutung für die Funktion des glomerulären Filters. Der extrazelluläre Matrix-Rezeptor Integrin a3b1 spielt eine wesentliche Rolle in der Ausbildung und Aufrechterhaltung der renalen Filtrationsbarriere. Die Podozytenschäden von Integrin a3 Knockout-Mäusen (a3-/-) ähneln den Schäden, die bei einem nephrotischen Syndrom beobachtet werden. Basierend auf den präliminären Ergebnissen der Arbeitsgruppe Mundel mit a3-/- Podozyten wurde eine physiologische Rolle für Hic-5, einem für Alterung und Hypertrophie verantwortlichen Protein der Paxillin-Superfamilie, als induzierbarer Modifizierer der selektiven glomerulären Permeabilität identifiziert. Die dargelegten Daten der Arbeitsgruppe Mundel legen nahe, dass die Integrin-abhängige Ersetzung von Paxillin durch Hic-5 zu einer Veränderungen der podozytären Adhäsion an die GBM führt und dadurch zur Entstehung und Progression proteinurischer Nierenerkrankungen beiträgt.Ziel dieses Forschungsprojekts soll es sein, die molekularen Machanismen aufzudecken, die an der Entstehung einer, durch Hic-5 abhängigen, Proteinurie beteiligt sind und damit den Weg zur Entwicklung neuer antiproteinurischer Medikamente zu bereiten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Peter Mundel