Die Rolle der PDZ-Proteine alpha- und beta2-Syntrophin in Adipozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die zunehmende Prävalenz von Übergewicht / Adipositas in der Bevölkerung ist ein wesentlicher Risikofaktor für metabolische Erkrankungen. Adipozyten speichern das Fett und erhöhen über Vermehrung (Hyperplasie) und Größenzunahme (Hypertrophie) die Kapazität der Fettspeicherung. Hypertrophe Adipozyten sind in ihrer Funktion gestört. Dies äußert sich in einer vermehrten Entzündung und Synthese fibrotischer Proteine und einer veränderten Syntheseleistung. Können die Adipozyten das Fett nicht mehr adäquat speichern lagern sich Lipide in anderen Organen wie der Leber und dem Muskel ab. Dies beeinträchtigt die Insulinwirkung auf diese Organe. Um dieser Insulinresistenz entgegenzuwirken wird vermehrt Insulin gebildet um einen Anstieg des Blutzuckers zu vermeiden. Die Syntrophine sind molekulare Adapterproteine und Bestandteil des Dystrophin Glykoproteinkomplexes, deren Funktion bisher vor allem im Muskel untersucht wurde. Alpha-Syntrophin (SNTA) und beta2-Syntrophin (SNTB2) sind in Adipozyten exprimiert. Ziel dieses Projekts war es die Funktion von SNTA und SNTB2 in den Adipozyten zu untersuchen. SNTA und SNTB2 regulieren die Größe der Lipidtropfen, die in reifen Adipozyten fast die gesamte Zelle ausfüllen. Eine niedrige Expression von SNTA in den Vorläuferzellen erhöht deren Proliferation und führt zur Entstehung kleiner Lipidtropfen in den reifen Adipozyten. Das Fettgewebe der SNTA defizienten Mäuse besteht aus vielen kleinen Fettzellen. SNTA beeinflusst hierbei nicht die Adipogenese, so dass Adipozyten-spezifische Proteine ganz normal in diesen Zellen exprimiert sind. Das hyperplastische Wachstum der Fettgewebe in den Mäusen, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, schützt die Tiere vor einer Hyperinsulinämie und der Ablagerung von Lipiden in der Leber und dem Muskel. Eine niedrige Expression von SNTB2 in den Vorläuferzellen vermindert deren Proliferation und führt zur Entstehung großer Lipidtropfen in den reifen Adipozyten. Hierbei sind der SNTB2 / Utrophin Komplex, die SNTB2 regulierte Caveolin-1 Expression und die durch Insulin verstärkt reprimierte Lipolyse von zentraler Bedeutung. Das Fettgewebe der SNTB2 defizienten Mäuse besteht aus wenigen, großen Fettzellen und Caveolin-1 ist reduziert. SNTB2 verändert hierbei nicht die Adipogenese, so dass viele Adipozyten-spezifische Proteine ganz normal in diesen Zellen exprimiert sind. Das hypertrophe Adipozytenwachstum der SNTB2 defizienten Tiere bewirkt keine Fibrose im Fettgewebe, die mRNA Menge verschiedener Kollagene ist sogar reduziert. SNTA wird folglich für die Entstehung großer Fetttropfen benötigt, während SNTB2 deren Wachstum hemmt. Daher scheint das Verhältnis von SNTA zu SNTB2 für die Fetttropfenbzw. Adipozytengröße von Bedeutung zu sein. Tatsächlich haben Mäuse, denen SNTA und SNTB2 fehlen, nach Fütterung einer Hochfettdiät phänotypisch ganz normale Adipozyten. Leptin defiziente Mäuse sind stark übergewichtig. In den intraabdominellen Fettdepots ist SNTB2, jedoch nicht SNTA, erhöht. SNTB2 könnte hier das Wachstum der Lipidtropfen hemmen und zur vermehrten Synthese extrazellulärer Matrixproteine beitragen. Dies verhindert eine ausreichende Speicherung von Fett in diesen Zellen und begünstigt die Entstehung metabolischer Erkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Adiponectin receptor 1 C- terminus interacts with PDZ-domain proteins such as syntrophins, Experimental and molecular pathology 95 (2013) 180-186
M. Neumeier, S. Krautbauer, S. Schmidhofer, Y. Hader, K. Eisinger, E. Eggenhofer, S.C. Froehner, M.E. Adams, W. Mages, C. Buechler
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2013.07.002) - Lipidomic analysis of serum from high fat diet induced obese mice, International journal of molecular sciences 15 (2014) 2991-3002
K. Eisinger, G. Liebisch, G. Schmitz, C. Aslanidis, S. Krautbauer, C. Buechler
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms15022991) - Lipidomic analysis of the liver from high-fat diet induced obese mice identifies changes in multiple lipid classes, Experimental and molecular pathology 97 (2014) 37-43
K. Eisinger, S. Krautbauer, T. Hebel, G. Schmitz, C. Aslanidis, G. Liebisch, C. Buechler
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2014.05.002) - Evaluation of the specificity of four commercially available antibodies to alpha-syntrophin, Analytical biochemistry 484 (2015) 99-101
K. Eisinger, S.C. Froehner, M.E. Adams, S. Krautbauer, C. Buechler
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ab.2015.06.012) - Hepatic scavenger receptor BI is associated with type 2 diabetes but unrelated to human and murine non-alcoholic fatty liver disease, Biochem Biophys Res Commun 467 (2015) 377-382
L. Rein-Fischboeck, S. Krautbauer, K. Eisinger, R. Pohl, E.M. Meier, T.S. Weiss, C. Buechler
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.09.149) - Lipid abnormalities in alpha/beta2-syntrophin null mice are independent from ABCA1, Biochimica et biophysica acta 1851 (2015) 527-536
T. Hebel, K. Eisinger, M. Neumeier, L. Rein-Fischboeck, R. Pohl, E.M. Meier, A. Boettcher, S.C. Froehner, M.E. Adams, G. Liebisch, S. Krautbauer, C. Buechler
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2015.01.012)
