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Projekt
Von Willebrand factor under inflammatory conditions - Von Willebrand factor-induced collective networks
Antragsteller
Professor Dr. Stefan Werner Schneider
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Biophysik
Biophysik
Förderung
Förderung von 2011 bis 2015
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 172540668
Die aktive Rolle des Endothels ist einer der Schlüsselfaktoren für den initialen Prozess der Entzündung. Endothelzell (EC)-aktivierung führt u.a. zu einer unmittelbaren Freisetzung des adhäsiven Glykoproteins von Willebrand Faktor (VWF). Wird dieser dem Blutstrom exponiert, offenbart der VWF eine "Zustands-Funktions-Beziehung": Die Multimere des Proteins bilden gestreckte fadenartige Strukturen, die an der Oberfläche der EC verankert bleiben. Als Folge dieser Zustands-Transition exponiert der VWF zuvor verborgene Bindungsstellen; hierdurch verliert das Endothel seine ursprünglich entzündungs- und blutgerinnungshemmende Funktion und konvertiert zu einer proinflammatorischen und prokoagulatorischen Oberfläche. VWF kann somit als scherkraftabhängiges, entzündungsförderndes Protein bezeichnet werden, welches die beiden Prozesse Entzündung und Blutgerinnung verbindet.In der letzten Förderperiode konnten wir erfolgreich die Erforschung des endothelial freigesetzten, im Blutstrom gestreckten VWF und seinen Einfluss auf die Adhäsion von Blutplättchen, Leukozyten und Bakterien bei definierten Scherraten unter inflammatorischen Bedingungen vorantreiben. Unsere Ziele für die beantragte Förderperiode ergeben sich aus der erfolgreichen Umsetzung der Arbeitsprogramme sämtlicher SHENC-Partner in der Erforschung der scherkraftabhängigen Funktion des VWF, welche durch zahlreiche multidisziplinäre Publikationen untermauert werden konnte. Die neuesten Erkenntnisse zum Prozess der Selbstassemblierung des VWF und die Entstehung VWF-induzierter kollektiver Netzwerke unter hohen Scherraten repräsentieren ein erfolgversprechendes Forschungsfeld von höchstem medizinischen Interesse. Diese bislang wenig beachtete Thematik der Bildung VWF-induzierter kollektiver Netzwerke in Abhängigkeit vom thermodynamischen Zustand des VWF unter entzündlichen Umgebungsbedingungen bildet unseren Hauptfokus der beantragten Förderperiode. Unsere Forschungstätigkeit wird sich hierbei auf folgende Aspekte konzentrieren:Wir werden den mechanistischen, funktionellen und pathophysiologischen Hintergrund der Entstehung, Aktivierung und des Abbaus VWF-induzierter kollektiver Netzwerke beleuchten. Unser etabliertes in vitro-Gefäßmodell erlaubt hierbei eine umfassende Charakterisierung der Bildung und des Verhaltens kollektiver Netzwerke von VWF und ausgewählten VWF-Mutationen. Klinisch relevante Mutationen, welche bislang nicht mittels Standardanalyse charakterisiert werden konnten, sollen identifiziert und mechanistisch analysiert werden. Darüber hinaus werden wir unser methodisches Spektrum durch elektrische zellbasierte Impedanzspektrometrie erweitern und dabei die Rolle des VWF auf die EC-Funktion und die Gefäßpermeabilität unter Flussbedingungen bestimmen. Schließlich sind zudem die Untersuchungen der Leukozytenmigration und -extravasation in Abhängigkeit von VWF und extrazellulärer DNA von herausragendem Interesse.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
