The molecular basis of VWF mechano-sensoring: Structure and interactions of VWF domains as the basis for regulation and aggregation

• Antragstellerin: Professorin Dr. Frauke Gräter
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 172540668

Die Funktionen des von Willebrand Faktors (VWF), insbesondere die Adhäsion und die Bildung von Netzwerken, sind offensichtlich durch mechanische Stimuli reguliert. Die molekularen Mechanismen, die dieser Regulation zu Grunde liegen, sind jedoch weitgehend unbekannt. Einen dieser Regulationsmechanismen, in diesem Fall für die Bindung zwischen VWF und Blutplättchen betreffend, konnten wir kürzlich mit Hilfe von Computersimulationen aufklären und durch Experimente bestätigen. Wir konnten zeigen, wie die Interaktion der VWF A2 Domäne mit dem Blutplättchen-Rezeptor GPIb durch die A2 Domäne des VWF autoinhibiert wird. Für die nun beantragte zweite Förderperiode werden wir unsere Untersuchungen auf die Wechselwirkungen zwischen VWF und Kollagen ausweiten. Als zweites Thema werden wir die Mechanismen der Kraftregulation der C und D Domänen des VWF unter Verwendung von Molekülmodellen und Molekulardynamiksimulationen angehen. Im speziellen werden wir dabei auf den Effekt eines Polymorphismus in der C4 Domäne eingehen, der zu erhöhter Aggregation führt. Schlussendlich werden wir ein Go-Polymermodel entwickeln, welches das Brechen und die Neubildung von Disulfid-Brücken erlaubt. Damit soll die von uns vermutete Neuordnung von Disulfid-Brücken unter mechanischer Spannung in den D Domänen untersucht werden. Dieses Projekt wird zum Verständnis der molekularen Basis der kollektiven Netzwerkbildung von Wildtyp- und mutiertem VWF beitragen und das Verständnis von Prozessen mit klinischer Relevanz ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1543: Shear flow regulation of hemostasis - Bridging the gap between nanomechanics and clinical presentation
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Carsten Baldauf