miRNA- und mRNA-Signaturen beim Wilmstumor
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass miRNA-Profile aus Blutzellen - unabhängig vom Entnahmezeitpunkt - sich eignen, um Patienten mit Wilms-Tumoren von Gesunden oder Patienten mit anderen Erkrankungen zu unterscheiden. Auch miRNAs aus Serumproben waren prinzipiell für eine solche Differenzierung geeignet, wenngleich hier die Qualitätsparameter geringer waren. Somit konnte mit diesen Daten die Grundlage für eine weitere Entwicklung in Richtung „liquid biopsy“ gemacht werden, was durch die neoadjuvante Chemotherapie mit daraus resultierender diagnostischer Unsicherheit auch klinische Relevanz besitzt. Die Entdeckung von wiederkehrenden DROSHA und DGCR8 Mutationen in Wilms-Tumoren und den dadurch stark veränderten miRNA-Profilen unterstreicht die Rolle der miRNAs in der Wilms-Tumor Entstehung. Sie sind somit nicht nur Biomarker für bestimmte Zelldifferenzierungszustände, sondern als sogenannte Driver- Mutationen aktiv für die Tumorentstehung mit verantwortlich. Die kombinierte Analyse von miRNA und mRNA-Profilen aus Tumoren ergab eine bisher nicht erreichte Trennschärfe einzelner Subgruppen. Mittels der im Projekt neu und weiter entwickelten Software- Algorithmen gelang es neue Verknüpfungen von bislang kaum beachteten genetischen Netzwerken aufzuspüren, die in Zukunft in weiteren Studien validiert und ausgebaut werden sollen. Als besonders interessant betrachten wir im Falle von blastemreichen Wilms-Tumoren die oben diskutierte potentielle sich selbsterhaltene Feedback-Loop zwischen IGF2, IGF1R, dem kanonischen WNT-Pathway und TCF3, welche für den Stammzellcharakter der blastemreichen Wilms-Tumore verantwortlich sein könnte, und mögliche Interaktionen dieser Loop mit der MicroRNA miR-630. Darüberhinaus bietet unser Webservice DTI reichhaltige Funktionalität für die Analyse und Visualisierung von Genom-, Transkriptom, und Proteom-Daten von Tumoren, liefert Informationen über deregulierte Zielmoleküle (Drug Targets), angereicherte biologische Pfade und deregulierte Subnetzwerke sowie über Mutationen und deren potentielle Auswirkung auf mögliche Targets und die dazugehörigen Netzwerke. Für Patienten mit Tumorrezidiven, die auf herkömmliche Behandlungen nicht mehr ansprechen, ergeben sich hierüber ggf. neue Therapieoptionen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Treatment-independent miRNA signature in blood of Wilms tumor patients. BMC Genomics. 2012;13:379
Schmitt, J., Backes, C., Nourkami-Tutdibi, N., Leidinger, P., Deutscher, S., Beier, M., et al.
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Circulating serum miRNAs as potential biomarkers for nephroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2015
Ludwig, N., Nourkami-Tutdibi, N., Backes, C., Lenhof. H.-P., Graf, N., Keller, A., et al.
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Multiple mechanisms of MYCN dysregulation in Wilms tumour. Oncotarget. 2015;6(9):7232-43
Williams, R.D., Chagtai, T., Alcaide-German, M., Apps, J., Wegert, J., Popov, S., et al.
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Mutations in the SIX1/2 Pathway and the DROSHA/DGCR8 miRNA Microprocessor Complex Underlie High-Risk Blastemal Type Wilms Tumors. Cancer Cell. 2015;27:298-311
Wegert, J., Ishaque, N., Vardapour, R., Georg, C., Gu, Z., Bieg, M., et al.
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DrugTargetInspector: An assistance tool for patient treatment stratification. International Journal of Cancer Vol 138 Issue 7, 1 April 2016, Pages 1765-1776
Schneider, L., Stöckel, D., Kehl, T., Gerasch, A., Ludwig, N., Leidinger, P., Hanno Huwer, Stefan Tenzer, Oliver Kohlbacher, et al.
